新活素的臨床應(yīng)用

新活素（凍干重組人腦利鈉肽rhBNP）

——具有

意義的心衰治療藥物

迅速改善心衰癥狀，有效阻止心臟重塑里程碑--黃敬主要內(nèi)容心衰治療現(xiàn)狀新活素概述臨床應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)Q&A急性心力衰竭心力衰竭是由于心臟的結(jié)構(gòu)和功能的異常導(dǎo)致心室充盈和射血能力受損而引起的一組臨床綜合癥。主要臨床表現(xiàn)是引起運(yùn)動耐量受限的呼吸困難與疲乏，以及液體潴留導(dǎo)致的肺瘀血與肢體水腫。急性心衰指突發(fā)的心衰癥狀和/體征的加重和惡化，需要緊急處理的情況。1.ACC/AHAGuidelinesfortheEvaluationandManagementofChronicHeartFailureintheAdult（2005）2.ESCGuidelinesonthediagnosisandtreatmentofacuteheartfailure.TheTaskForceonAcuteHeartFailureoftheEuropeanSocietyofCardiology(2005)急性失代償性心衰藥物治療現(xiàn)狀“強(qiáng)心”多巴酚丁胺氨力農(nóng)、米力農(nóng)增強(qiáng)心肌收縮力“利尿”降低循環(huán)容量負(fù)荷靜脈或口服速尿噻嗪類利尿劑“擴(kuò)血管”前負(fù)荷↓后負(fù)荷↓靜脈硝酸甘油靜脈硝普納心力衰竭在中國的流行病學(xué)心衰正成為21世紀(jì)的重要公共衛(wèi)生問題，在過去的40年內(nèi)，由于心衰導(dǎo)致死亡增加了6倍。我國成年人心衰的患病率為0.9%，即35－74歲成年人中約有400萬心衰患者。據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調(diào)查，心衰住院率只占同期心血管病的20%，死亡率卻占40%。NYHA心功能IV級的心衰患者,1年存活率約50%。心衰的病因第一是冠心病占55.7％，第二是高血壓占13.9％。1.胡大一.中國慢性心力衰竭流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀.20062.顧東風(fēng).黃廣勇.何江等.中國心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率.中華心血管雜志2003.31.1:3-7流行病學(xué)心衰的死亡率=惡性腫瘤的死亡率心衰發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿，各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率。心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。惡性腫瘤中，惡性黑色素瘤和小細(xì)胞肺癌的預(yù)后最差，而心衰的預(yù)后僅次于黑色素瘤和小細(xì)胞肺癌，比其他的癌癥預(yù)后更差。

《慢性心力衰竭規(guī)范化治療推廣項目2008》2008流行病學(xué)心力衰竭：治療目的短期目標(biāo)是改善患者的癥狀和穩(wěn)定血液動力學(xué)狀態(tài)主要目的是減少住院和死亡率目前用于治療的三大類藥物存在的某些缺點(diǎn)，使治療遇到了困難。重組人腦利鈉素是突破心衰治療瓶頸階段的有前景的藥物，初步的臨床研究結(jié)果已表明它們能夠明顯提高患者的臨床改善機(jī)會。2007年中國慢性心力衰竭治療指南陳魯原.急性心力衰竭治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展.中國處方藥.2006.7:16-19.流行病學(xué)主要內(nèi)容心衰治療現(xiàn)狀新活素概述臨床應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)Q&A20年以來，美國FDA首個批準(zhǔn)的治療急性心衰藥物我國一類新藥，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)

2002年7月“國家級火炬計劃”重大科研項目

2005年“中國十大醫(yī)藥科技新聞”產(chǎn)品概述產(chǎn)品概要國內(nèi)外腦利鈉肽的指南收載美國

2004年2月美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南

2004年5月美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY)

肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療

2004年5月美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(UHS)

急性心衰一線治療藥

2005年美國ACC/AHA收入慢性心衰指南

2009年美國ACC/AHA收入慢性心衰指南歐洲

2005年2月歐洲ESC急性心衰診斷治療指南

2005年5月歐洲ESC慢性心衰診斷治療指南

2008年8月歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南(I類推薦、B)產(chǎn)品概要國內(nèi)指南推薦《急性心力衰竭診斷和治療指南》收錄——《中華心血管病雜志》2010年3期（03月24日）rhBNP推薦力度Ⅱa類，B級國內(nèi)制劑商品名：新活素（凍干重組人腦利鈉肽）產(chǎn)品概要

新活素

(重組人腦利鈉肽rhBNP)DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS產(chǎn)品概要新活素藥代動力學(xué)起效時間2-15min最大藥效時間30minT1/218min獨(dú)特的代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%)產(chǎn)品概要新活素作用機(jī)制和代謝失活

cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1藥理作用神經(jīng)激素平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.縮血管-抗利鈉-促增殖系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉－抗增殖系統(tǒng)血管緊張素II1醛固酮1,2內(nèi)皮素1,2加壓素BNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS去甲腎上腺素2過度舒張代償血管過度收縮AdaptedfromBurnettJC.JHypertens.1999;17(Suppl1):S37-S43.BNP內(nèi)皮素醛固酮血管緊張素II腎上腺素心衰的標(biāo)志就是BNP絕對或者相對不足...…恰如糖尿病是一種胰島素絕對或者相對不足的疾病急性失代償性心衰時，利鈉肽系統(tǒng)被“壓倒”這時候，補(bǔ)充外源性的重組人腦利鈉肽（rhBNP）顯得非常重要。過度舒張代償血管過度收縮迅速糾正血流動力學(xué)紊亂1利鈉排尿，對K+及SCr無影響23抗心室重塑4多環(huán)節(jié)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活新活素的藥理作用1.迅速糾正血流動力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對照試驗研究*與基線比較P<0.01?與基線比較P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI對照組(n=4)腦利鈉肽(n=12)–60–40–200204060與基線比較的變化(%)*????16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓；SVR：體循環(huán)阻力；SVI：心博指數(shù)；CI：心臟指數(shù)資料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.藥理作用一體循環(huán)冠脈循環(huán)肺循環(huán)0510152025循環(huán)阻力降低比例（％）25.023.06.0資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)選擇性血管擴(kuò)張藥理作用一肺循環(huán)阻力、冠狀動脈循環(huán)阻力顯著降低，體循環(huán)阻力降低相對較少1.迅速糾正血流動力學(xué)紊亂小結(jié)肺循環(huán)阻力顯著降低

迅速緩解癥狀2.冠狀動脈循環(huán)阻力明顯降低

有利于冠心病伴心衰3.體循環(huán)阻力降低相對較少（仍需注意血壓降低）4.無正性肌力作用，可與正性肌力藥物合用藥理作用一尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234對照腦利鈉肽P<0.05P<0.01ABCD012342.利鈉排尿，對K+及SCr無影響對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽對照腦利鈉肽資料來源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.200.03.90藥理作用二P>0.05P>0.05BNP利尿排鈉作用機(jī)制(資料來源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高腎小球濾過率①擴(kuò)張入球小動脈，收縮出球小動脈腎小球毛細(xì)血管壓增高，GRF↑②擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞，增加腎小球有效濾過面積抑制神經(jīng)激素的水鈉潴留①醛固酮②加壓素藥理作用二BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(2pmol/kg/min)，IV45min時High組：速尿(1mg/kg/h)＋腦利鈉肽

(10pmol/kg/min)，IV45min時Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)資料來源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685腎小球濾過率

尿量尿鈉排泄藥理作用二腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用,而不降低腎小球的濾過率小結(jié)利鈉排尿，對K+及Scr無影響2.增加利尿藥的效果，延緩利尿藥耐藥的發(fā)生3.BNP抑制利尿藥對RAAS的過度激活藥理作用二3.抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活1080840911663595496860690P<0.05P<0.05P<0.001P<0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38藥理作用三小結(jié)1.對血漿兒茶酚胺、腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮有顯著抑制作用2.神經(jīng)內(nèi)分泌激素的抑制作用強(qiáng)而持久3.副作用少，安全藥理作用三4.新活素：天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受體基因缺失小鼠2000年美國自然科學(xué)進(jìn)展的動物研究報道1997年美國自然科學(xué)雜志上藥理作用四敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，切片后看到心臟肥厚、顯著間質(zhì)膠原蛋白沉淀，并有心肌壞死。F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。新活素的藥理作用rhBNPDRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS利尿排鈉，增強(qiáng)利尿劑利尿排鈉，而不降低腎小球的濾過率選擇性擴(kuò)張冠脈循環(huán)和肺循環(huán)血管，對體循環(huán)影響小無正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，無致心律失常明顯抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的惡性上調(diào)迅速糾正血流動力學(xué)紊亂改善呼吸困難，搶救心衰

維持心臟微環(huán)境穩(wěn)態(tài)延緩心臟重塑進(jìn)程抑制心臟組織纖維化基因表達(dá)上調(diào)觸發(fā)心肌細(xì)胞應(yīng)激性信號瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力

促進(jìn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解抑制心臟纖維母細(xì)胞膠原合成

全面啟動心臟保護(hù)主要內(nèi)容心衰治療現(xiàn)狀新活素概述臨床應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)Q&A

1、急性充血性心力衰竭

2、慢性充血性心力衰竭

3、急性冠脈綜合征（ACS）

4.心胸外科手術(shù)圍手術(shù)期

5.肺動脈高壓和肺心病

6.國內(nèi)Ⅳ期臨床研究

7.國內(nèi)外重組人腦利鈉肽meta分析

新活素TM適應(yīng)癥中國心力衰竭診斷和治療指南2014VMAC試驗(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540*?****??腦利鈉肽給藥3小時PCWP變化(n=127)*與對照組比較，P<0.05?與硝酸甘油組比較，P<0.05對照組硝酸甘油腦利鈉肽PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓資料來源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.

PCWP變化值(mmHg)PCWP絕對值(mmHg)時間時間15min30min1min2h3hBL1820222426283015min30min1h2h3hBL–10–7–4–1??******??PAP=肺動脈壓;PVR=肺循環(huán)血管阻力.

資料來源：VMACInvestigators.JAMA.2002;187:1531–1540.

*與對照組比較,P<0.05;?與硝酸甘油組比較,P<0.05.硝酸甘油腦利鈉肽對照組BL123–8–7–6–5–4–3–2–1012*?*?*?*?*?收縮期PAP變化

(mmHg)平均PAP變化

(mmHg)BL13–6–5–4–3–2–10*?*?*?*?*?時間(h)時間(h)平均PVR變化

(dynes-s-cm-5)BL13–40–30–20–100102030*時間(h)**舒張期PAP變化

(mmHg)BL1530123–6–5–4–3–2–101234???時間(h)*?*?*?22VMAC試驗－3小時其它血流動力學(xué)腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540結(jié)論FUSION-I試驗(Follow-UpSerialInfusionofNesiritide)嚴(yán)重心力衰竭患者長期靜脈治療的安全性和耐受性評價ClydeW,Yancy,MD隨機(jī)分組后觀察時間

(天)累積死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和檢驗:

標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽低劑量組(0.005) P=0.019標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽高劑量組(0.01) P=0.269標(biāo)準(zhǔn)治療vs腦利鈉肽全部劑量 P=0.034標(biāo)準(zhǔn)治療組

(n=23)低劑量腦利鈉肽(0.005)(n=24)高劑量腦利鈉肽(0.01)(n=20) 腦利鈉肽全部劑量 (n=44)071421283542495663707784910102030405060708090100(TheAmericanJournalofCardiology.2004;94:595-601)腦利鈉肽用藥方案：每周1-2次靜脈滴注4-6小時，連續(xù)治療3個月，隨訪1個月，共計4個月結(jié)果腦鈉肽用于慢性心衰患者的長期治療安全，耐受性好與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡/住院比值更好結(jié)論B-typENatriureticPeptideandpostmyocardiaLInfarctionLEftVentricularREmodelingStudyB型腦利鈉肽與心肌梗死后左心室重塑的研究HChen,SWright,RSchears,RGibbons,JSchirger,andJBurnettBELIEVE試驗3.急性冠脈綜合征（ACS）腦利鈉肽治療急性ST段抬高性心肌梗死左室舒張末期容量指數(shù)左室收縮末期容量指數(shù)基線值基線值給藥4周后給藥4周后P<0.01腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時，隨訪4周后，與給藥前比較，兩項指標(biāo)均有統(tǒng)計學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。不良反應(yīng)—低血壓低血壓發(fā)生率低，與硝酸甘油相當(dāng)1。無硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）負(fù)荷劑量建議3-5分鐘內(nèi)緩慢推注，可減少低血壓的發(fā)生率。如果在給藥期間發(fā)生低血壓，采取減量、減速直至?xí)和Ｊ褂?，或同時使用升壓藥（如多巴胺），即可很快控制。1.YoungJB,etalJAMA2002;287:1531-1540新活素給藥方案【制劑規(guī)格】

凍干粉針劑，0.5mg/支【用法用量】

推薦稀釋液（以下均可）：

5%葡萄糖注射液；0.9%NaCl注射液；含5%葡萄糖和0.45%NaCl注射液以及含5%葡萄糖和0.2%NaCl注射液。

用量：負(fù)荷劑量：1.5μg/kg，緩慢、勻速推注維持劑量速率：0.0075-0.015μg/kg/min，也可不用負(fù)荷劑量而直接靜脈

滴注療程一般3d，不超過7d。建議每支新活素單獨(dú)配制。

新活素TM0.5mg加入0.9%NS50ml，此時濃度為10μg/ml.

先取9ml,作為負(fù)荷劑量靜推3－5min.。

把所剩41ml用微量泵作為維持劑量持續(xù)靜脈滴注12小時.

簡易使用法：以60kg患者為例負(fù)荷劑量公式:1.5＊體重/濃度維持劑量公式：0.01＊60＊體重/濃度新活素的合并用藥不建議與其他血管擴(kuò)張劑聯(lián)用在最佳其它處理的基礎(chǔ)上應(yīng)用新活素，特別強(qiáng)調(diào)利尿劑的合理使用(新活素不能替代利尿劑，但能增強(qiáng)利尿的效果)新活素與多巴胺聯(lián)合應(yīng)用，既預(yù)防患者低血壓不良反應(yīng)，又增加療效新活素靜滴結(jié)束后，后續(xù)治療要跟上（次日不宜停用原有治療，但可適當(dāng)調(diào)整）主要內(nèi)容心衰治療現(xiàn)狀新活素概述臨床應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)Q&A(ImpactofNesiritideonHealthCareResourcesUtilizationandComplicationsinPatientsWithDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國家衛(wèi)生資源的作用

N=216,美國國立醫(yī)院ThomasL,etal.

INHECRUC試驗INHECRUC試驗設(shè)計回顧性病例-對照研究2個觀察組腦