上海CMC培訓(xùn)美國(guó)的新藥調(diào)查申請(qǐng)IND與新藥上市申請(qǐng)NDA課件

美國(guó)的新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND)

與新藥上市申請(qǐng)(NDA)Chi-wanChen,Ph.D.()輝瑞公司AAPS/CPA工作組

(CMC):質(zhì)量監(jiān)管和科學(xué)要求及戰(zhàn)略中國(guó)上海2010年6月28-29概要美國(guó)的新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND)是如何監(jiān)管的?美國(guó)的新藥上市申請(qǐng)(NDA)是如何監(jiān)管的?IND與NDA之間在藥學(xué)信息(CMC)要求上的不同F(xiàn)DA與IND贊助者/NDA申請(qǐng)者之間的會(huì)面藥品開(kāi)發(fā)與呈交采用最低限的方式還是加強(qiáng)的,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

(QbD)的方式FDA關(guān)于QbD的CMC試點(diǎn)項(xiàng)目可比性方案總結(jié)2新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND)是什么及

其如何受到監(jiān)管?法律:《食品藥品與化妝品法案》505(i)對(duì)于有資格的專(zhuān)家專(zhuān)為研發(fā)所用的藥,免除NDA或簡(jiǎn)化新藥上市申報(bào)(ANDA)的要求申請(qǐng)這一豁免被稱(chēng)為新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND)和其他藥品申請(qǐng)不同的是，IND既不會(huì)被批準(zhǔn)也不會(huì)被否決.結(jié)果是，臨床研究要么可以開(kāi)始要么出于安全原因暫不進(jìn)行。對(duì)于新的IND，要有30天的安全等待期。換句話(huà)說(shuō)，F(xiàn)DA有30天的時(shí)間就其安全性做出決定.3IND是什么及其如何受到監(jiān)管?（續(xù)）還有很多針對(duì)業(yè)界的指導(dǎo)，包括“一期IND研究的內(nèi)容與格式，包括已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的，治療用，生物技術(shù)來(lái)源的制劑”(1995)“《處方藥申請(qǐng)付費(fèi)法案》產(chǎn)品贊助者申請(qǐng)者(與FDA的)正式會(huì)見(jiàn)”(2000)“人類(lèi)用藥和生物制劑藥學(xué)信息的會(huì)見(jiàn)”(2001)“二期和三期IND研究的藥學(xué)信息”

(2003)“適用于一期研究用藥的CGMP”(2008)審批人員的很多政策和程序手冊(cè)(MaPP)*PrescriptionDrugUserFeeAct5藥物審評(píng)與研究中心(CDER*)

收到的原本IND年#商業(yè)

INDs#非商業(yè)

INDsIND總數(shù)

2000419

97413842001509

99514042002417133817552003391

9721363

2004**62112161837

2005**63712971936

2006**71311501863

2007**n/an/an/a*

**包括治療用的生物制品IND也從生物制品審批與研究中心（CBER）轉(zhuǎn)入CDER6IND各階段第一階段:新藥初次用于人類(lèi)緊密監(jiān)視，一般為20-80個(gè)病人或正常人被試者藥物在人體內(nèi)的代謝和藥學(xué)作用增加劑量引起的不良反應(yīng)有效性的早期證據(jù)第二階段:受限制和管控的臨床研究緊密監(jiān)視，通常為幾百個(gè)受試者目的是得到藥物有效性的初期數(shù)據(jù)決定一般性的短期不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)第三階段:擴(kuò)大的，受管控的和不受管控的實(shí)驗(yàn)通常為幾百個(gè)到幾千名被試者目的為得到額外的有效性和安全性信息為外推到大眾,并將此類(lèi)信息轉(zhuǎn)換為醫(yī)師標(biāo)簽提供充分基礎(chǔ)7IND

的內(nèi)容

–一般性在以下文件中有闡述法規(guī)(21CFR312.23)很多的指導(dǎo)和手冊(cè)(MaPP)IND通常要求包含以下三方面的信息，以確保可對(duì)該藥物按照預(yù)期用途用于人類(lèi)的安全性進(jìn)行評(píng)估

臨床方案和研究員名單動(dòng)物或體外的藥理和毒理研究藥學(xué)信息

(CMC)9新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND)–

一個(gè)分階段實(shí)現(xiàn)CMC的方法

FDA認(rèn)識(shí)到隨著IND的進(jìn)展，原料藥，藥物，和劑型可能會(huì)改變信息分級(jí)，根據(jù)研究階段研究時(shí)間長(zhǎng)度藥品是否新型第一階段(參見(jiàn)第一階段指導(dǎo))簡(jiǎn)要描述原料藥和產(chǎn)品的藥學(xué)信息(CMC)，陳述CMC是否發(fā)出對(duì)人體潛在的風(fēng)險(xiǎn)的信號(hào)第二、三階段(參見(jiàn)第二、三階段指導(dǎo))在信息修訂中提供額外的與安全性相關(guān)的藥學(xué)(CMC)信息劑型/用藥途徑病人人群已知的或懷疑的風(fēng)險(xiǎn)10新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)–

CMC分階段方法的范例

第一階段足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持臨床研究的長(zhǎng)度不需要詳細(xì)的數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案不需要分析方法的驗(yàn)證第二階段定義原料藥和制劑的穩(wěn)定性項(xiàng)目開(kāi)發(fā)表示穩(wěn)定性的分析方法第三階段建立貨架期的關(guān)鍵開(kāi)發(fā)最終穩(wěn)定性方案，用驗(yàn)證的分析方法11新藥上市申請(qǐng)(NDA)是什么及

其如何受到監(jiān)管?新藥申請(qǐng)(NDA)是新藥進(jìn)入美國(guó)州際貿(mào)易之前按照法律規(guī)定必須獲得批準(zhǔn)的申請(qǐng)法律規(guī)定三種新藥申請(qǐng)(NDA):505(b)(1)–一個(gè)包含全部安全性和有效性數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)NDA–1938年及1962年確立505(b)(2)–一個(gè)新藥申請(qǐng)(NDA)含有不是來(lái)自申請(qǐng)人的安全性或有效性的信息，申請(qǐng)人對(duì)這信息沒(méi)有引用的權(quán)利–1938年及1962年確立505(j)–一個(gè)簡(jiǎn)化的新藥申請(qǐng)(ANDA)包含的信息表明申請(qǐng)的產(chǎn)品在原料藥，劑型，…

,效力,…,等性能特點(diǎn)與以前獲批的產(chǎn)品相同；也被稱(chēng)為仿制藥

–1984年確立13NDA是什么及其如何受到監(jiān)管?（續(xù)）505(b)(1)和(b)(2)按照治療潛力將新藥申請(qǐng)(NDA)的管理分類(lèi)優(yōu)先NDA申請(qǐng)的藥物一旦獲批，將對(duì)現(xiàn)有的治療提供顯著的益處，效果和/或安全6個(gè)月的審批時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)NDA‘優(yōu)先’以外其他的申請(qǐng)10個(gè)月的審批時(shí)間*

14法規(guī):

美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)(21CFR)314節(jié)21CFR314.50:內(nèi)容與格式(d)(1)CMC技術(shù)部分:原料藥，制劑很多業(yè)界關(guān)于內(nèi)容與形式的指導(dǎo)–采用ICH質(zhì)量指導(dǎo)M4 一般性技術(shù)文件Q1A-E 穩(wěn)定性Q2 方法驗(yàn)證Q3A-C 雜質(zhì)Q5A-E 生物技術(shù)Q6A-B 規(guī)格Q8(R2) 藥品開(kāi)發(fā)FDA還有很多內(nèi)部流程的手冊(cè)*ManualsofPoliciesandProceduresNDA是什么及其如何受到監(jiān)管?（續(xù)）15NDA內(nèi)容

–一般性在以下文件中有描述法規(guī)(聯(lián)邦法規(guī)21CFR312.23)很多指導(dǎo)和手冊(cè)(MaPP)新藥申請(qǐng)(NDA)的目標(biāo)是為FDA審評(píng)人員提供足夠的信息，使之能做出以下重要決定:藥物的建議用途是否安全有效，藥物的收益是否大過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)藥物的建議標(biāo)識(shí)（藥品說(shuō)明書(shū))是否恰當(dāng)，應(yīng)包含什么內(nèi)容藥物的制造方法和控制方法是否能夠充分保證藥物的認(rèn)定,效力,質(zhì)量,和純度17ICH共同技術(shù)文件(CTD)的

質(zhì)量部分格式

模塊

2:質(zhì)量全面總結(jié)模塊

3:共同技術(shù)文件(CTD)的質(zhì)量部分3.1.3目錄3.2數(shù)據(jù)體3.2.S原料藥3.2.S.1一般性信息3.2.S.2制造廠(chǎng)商3.2.S.3結(jié)構(gòu)分析3.2.S.4原料藥的控制3.2.S.5標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或材料

3.2.S.6容器密封系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性183.2.P制劑

3.2.P.1制劑的描述和構(gòu)成

3.2.P.2藥物開(kāi)發(fā)

3.2.P.3制造廠(chǎng)商3.2.P.4輔料的控制

3.2.P.5制劑的控制3.2.P.6標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或材料

3.2.P.7容器密封系統(tǒng)3.2.P.8穩(wěn)定性3.2.A附件3.2.A.1設(shè)施與設(shè)備3.2.A.2外源因子安全性評(píng)估3.2.A.3新型輔料3.2.R地區(qū)信息(美國(guó))ICH共同技術(shù)文件(CTD)的

質(zhì)量部分(CTD-Q)格式（續(xù)）

19藥品注冊(cè)和

NDA審批時(shí)間表優(yōu)先NDA6個(gè)月;標(biāo)準(zhǔn)NDA10個(gè)月FDA審批30daysfororiginalINDandmajoramendment(tothesameIND)‘先批準(zhǔn)’補(bǔ)充N(xiāo)DA4個(gè)月;‘即刻有效

’補(bǔ)充N(xiāo)DA

6個(gè)月研發(fā)/注冊(cè)SYNTHESPURIFICATIONANIMALTESTINGLongShortPhase1234Pre-ClinicalResearchClinicalStudiesNDA/BLA上市后不良反應(yīng)報(bào)告18month?Avg:2-5yearsIND獲批獲批后改變NDA/BLA21IND與NDA之間關(guān)于CMC的區(qū)別ICH質(zhì)量指導(dǎo)不應(yīng)用于新藥調(diào)查申請(qǐng)(IND),只應(yīng)用于NDA藥物研發(fā)信息不是IND各階段都需要;NDA就需要原料藥結(jié)構(gòu)分析IND早期臨床中只要部分?jǐn)?shù)據(jù)支持提出的結(jié)構(gòu);相對(duì)的,新藥申請(qǐng)

(NDA)中需要全面的結(jié)構(gòu)分析原料藥和制劑的規(guī)格IND由幾個(gè)小批次中得來(lái)暫定的規(guī)格（如溶劑的安全水平）;相對(duì)的,NDA規(guī)格是建立在多個(gè)試點(diǎn)或全尺度的批次上，并經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)的分析分析方法的驗(yàn)證IND只要科學(xué)上穩(wěn)健的分析方法,不需要全面驗(yàn)證;相對(duì)的,NDA要全面驗(yàn)證22雜質(zhì)IND時(shí)只要結(jié)構(gòu)分析;相對(duì)的,

NDA時(shí)要結(jié)構(gòu)分析并且定性工藝驗(yàn)證IND時(shí)不要求可在得到NDA批準(zhǔn)以后完成穩(wěn)定性方案第一階段不需要有細(xì)化的方案穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和貨架期IND時(shí)只要支持臨床研究長(zhǎng)度的數(shù)據(jù);相對(duì)的,

NDA時(shí)要支持貨架期的數(shù)據(jù)IND與NDA之間關(guān)于CMC的區(qū)別（續(xù)）23在會(huì)見(jiàn)中討論的CMC問(wèn)題范例二期結(jié)束會(huì)見(jiàn)獨(dú)特的理化特性(例如:變形，對(duì)映體)初始材料的指定規(guī)格的途徑雜質(zhì)的定性穩(wěn)定性方案溶解測(cè)試方法制造地點(diǎn),滅菌流程容器/密封系統(tǒng)在臨床研究前/中使用過(guò)的藥品與NDA制劑之間的聯(lián)系NDA前會(huì)見(jiàn)提出的NDA格式

(CTD-Q,eNDA)確認(rèn)二期結(jié)束會(huì)見(jiàn)中提出的問(wèn)題已經(jīng)被充分解決穩(wěn)定性數(shù)據(jù)數(shù)量和分析方法確認(rèn)所有的設(shè)施都可接待GMP實(shí)地視察在三期中使用的藥物與提出的NDADP之間的聯(lián)系潛在的拒絕備案的問(wèn)題25IND和NDA對(duì)于CGMP的要求CGMP法規(guī),21CFR211節(jié),08年7月修訂一期的藥物免除CGMP的要求，除非該藥物已有二期或三期的研究或已經(jīng)合法上市CGMP針對(duì)一期臨床申請(qǐng)指導(dǎo)，于08年7月頒布認(rèn)識(shí)到制造控制和控制程度在(1)臨床研究的不同階段中及(2)研究用制造和商業(yè)制造之間,確有區(qū)別建議恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制程序以保證研究中藥物的質(zhì)量和安全性FDA繼續(xù)在一般性CGMP的授權(quán)下及通過(guò)IND的審批對(duì)研究藥物進(jìn)行監(jiān)管新藥申請(qǐng)

(NDA)批準(zhǔn)前的視察26U.S.FDA關(guān)于QbD的CMC試點(diǎn)項(xiàng)目**目標(biāo)為參與的公司提供一個(gè)呈交表明QbD的藥學(xué)信息的機(jī)會(huì)使FDA可以實(shí)施新的QbD概念狀態(tài)2005年11月開(kāi)始接受了9個(gè)原本NDA和2(3)個(gè)補(bǔ)充N(xiāo)DA批準(zhǔn)了11個(gè)，1個(gè)因?yàn)榉荂MC原因撤回

共同因素呈交設(shè)計(jì)空間使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在公司質(zhì)量體系下提出監(jiān)管靈活的提案29對(duì)CMC試點(diǎn)中的觀(guān)察**提出了很多不同的設(shè)計(jì)空間大多數(shù)包括制劑，有些包括原料藥大多數(shù)包括流程參數(shù),有些包括配方成分利用不同的實(shí)驗(yàn)技巧和數(shù)學(xué)模型開(kāi)發(fā)有些在開(kāi)發(fā)中用到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用各種各樣的控制策略在線(xiàn)分析儀流程中檢測(cè)而不是終產(chǎn)品檢測(cè)使用PAT實(shí)時(shí)放行檢測(cè)30CMC試點(diǎn)的結(jié)果**試點(diǎn)為業(yè)界和FDA提供了實(shí)踐QbD的寶貴經(jīng)驗(yàn)探索了呈交材料中QbD的元素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)空間建議靈活的監(jiān)管方式實(shí)現(xiàn)基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管決定試點(diǎn)的學(xué)習(xí)合并入ICHQ8(R2)概念上的精益求精還在不斷進(jìn)行QbD在試點(diǎn)項(xiàng)目?jī)?nèi)外的應(yīng)用31最近的QbD經(jīng)驗(yàn)**QbD會(huì)議的數(shù)量和QbD申請(qǐng)不斷增加2008年及2009年試點(diǎn)之外收到的包含QbD元素的申請(qǐng)12個(gè)NDA6個(gè)補(bǔ)充N(xiāo)DA新的提案中包含了挑戰(zhàn)性的監(jiān)管方式額外的經(jīng)驗(yàn)有助于審批方式的一合并32可比性方案

–定義法規(guī):21CFR314.70(e)可比性方案是描述下列各項(xiàng)內(nèi)容的一個(gè)全面的，詳細(xì)的計(jì)劃建議變化的類(lèi)型將要進(jìn)行的測(cè)試和研究將使用的分析方法將實(shí)現(xiàn)的接受標(biāo)準(zhǔn)

表明產(chǎn)品質(zhì)