：主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的終生策略（全文）

最新：主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的終生策略（全文）目前，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）已成為治療主動(dòng)脈瓣狹窄的重要方式之一，其適應(yīng)證已由外科手術(shù)高?；颊邤U(kuò)展至中、低?；颊?。在未來(lái)，預(yù)計(jì)將有越來(lái)越多低齡、低危主動(dòng)脈瓣狹窄患者接受TAVR治療，但TAVR治療目前仍存在諸多問(wèn)題，包括瓣膜耐久性、冠狀動(dòng)脈（冠脈）通路的保留、瓣葉血栓形成、二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）的治療等，在此種情況下，如何為主動(dòng)脈瓣狹窄患者選擇最合適的治療方式，確?；颊咦畲蟮墨@益，是當(dāng)下結(jié)構(gòu)性心臟病醫(yī)師必須考慮的問(wèn)題。生物心臟瓣膜（BHV）衰敗是不可避免的問(wèn)題，因此，瓣膜再干預(yù)治療方式也是在為預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者選擇初始治療方式時(shí)的重要考量。對(duì)于外科瓣膜衰敗患者，相比于再次行外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）,瓣中瓣TAVR（ViVTAVR）治療帶來(lái)的創(chuàng)傷更小、安全性更高，已成為無(wú)法接受再次SAVR（Redo-SAVR）治療或高?；颊叩挠行娲委煼绞?。對(duì)于TAVR治療后瓣膜衰敗的患者,部分研究報(bào)道了再次TAVR治療（Redo-TAVR）的良好結(jié)果，但也有研究指出部分患者因無(wú)法接受Redo-TAVR而行外科開(kāi)胸取出介入瓣膜（TAVRExplantation）所帶來(lái)的不良結(jié)局。充分了解每一種情況的優(yōu)劣是幫助臨床醫(yī)師制定主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的終生策略的關(guān)鍵。一.瓣膜類型選擇因此,上述研究提示對(duì)于TAVR瓣膜衰敗后進(jìn)行TAVRExplantation帶來(lái)的高風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)當(dāng)忽視。但應(yīng)當(dāng)提及的是，該研究中患者的高死亡率同樣與患者自身高齡、風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高及早期該類手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的缺乏（剝離TAVR瓣膜造成傳導(dǎo)束系統(tǒng)的損傷或主動(dòng)脈弓的損傷）具有一定聯(lián)系，且在1年隨訪時(shí)兩者的死亡率無(wú)顯著差異，提示TAVRExplantation的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于圍術(shù)期。五、小結(jié)隨著TAVR治療逐漸擴(kuò)展至低齡、低危主動(dòng)脈瓣狹窄患者，如何為該部分患者選擇最合適的治療方式確保最大的獲益至關(guān)重要。對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)或再干預(yù)治療存在高風(fēng)險(xiǎn)患者，SAVR治療置入MHV可能是最合適的選擇，而對(duì)于無(wú)法接受MHV置入或適合BHV置入患者,選擇TAVR治療還是SAVR治療需要綜合決策，患者預(yù)期壽命與瓣膜耐久性的平衡是選擇何種治療方式最重要的基礎(chǔ)，其他需要考慮的因素包括患者解剖特點(diǎn)、操作風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)人意愿等。TAVR瓣膜10年以上的長(zhǎng)期耐久性仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持，且存在冠脈通路、瓣葉血栓、BAV患者的治療等問(wèn)題值得關(guān)注。接受BHV置入的患者還需要考慮到瓣膜再干預(yù)問(wèn)題，對(duì)于外科瓣膜衰敗，目前結(jié)果顯示ViVTAVR治療相比RedoSAVR顯著減少死亡率，短中期效果良好，未來(lái)SAVR治療衰敗后接力TAVR治療可能成為年輕主動(dòng)脈瓣狹窄患者治療的可行方案。Redo-TAVR是TAVR瓣膜衰敗后理想治療方式，但在部分患者中受限于解剖狀況無(wú)法開(kāi)展，且其長(zhǎng)期效果同樣有待證實(shí)。由于患者高齡、高危且早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)缺乏，目前接受TAVRExplantation的患者短期死亡率較高，不應(yīng)忽視該類患者。機(jī)械心臟瓣膜（MHV）的優(yōu)勢(shì)在于耐久性長(zhǎng)久，可供患者終生使用，但需要患者接受終生抗凝治療。目前研究顯示，新型口服抗凝藥（NOAC）可顯著增加MHV置入患者出血事件及缺血事件，因此華法林是目前接受MHV置入患者的僅有選擇，但其不僅需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能，同時(shí)更容易產(chǎn)生食物-藥物或藥物-藥物不良反應(yīng)，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。BHV相比MHV無(wú)需終生抗凝治療，但其耐久性有限，尤其在年輕患者中（50歲患者15年再干預(yù)率達(dá)22%）,而在老年患者中,BHV耐久性表現(xiàn)良好（70歲以上患者15年再干預(yù)率可低至8%）。因此，目前指南均推薦綜合考慮患者預(yù)期壽命、瓣膜耐久性、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、患者自身意愿等多種因素進(jìn)行治療決策。1.綜合目前指南推薦，適宜接受MHV置入的患者包括以下幾種類型：①具有其他抗凝治療適應(yīng)證已經(jīng)或需要接受長(zhǎng)期抗凝治療的患者；②預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者［2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南推薦＜50歲，2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）指南推薦＜60歲］;③預(yù)期發(fā)生瓣膜衰敗速度較快患者（＜40歲患者，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或透析患者）或再干預(yù)治療風(fēng)險(xiǎn)高患者（瓷化升主動(dòng)脈、既往胸部放射治療）。其他應(yīng)考慮MHV置入的患者包括小瓣環(huán)患者（預(yù)期未來(lái)ViVTAVR不可行）等。2、適宜BHV的患者則包括:①無(wú)法接受長(zhǎng)期抗凝治療（高出血風(fēng)險(xiǎn)）或抗凝治療存在困難患者（依從性差等）；②預(yù)期壽命與瓣膜耐久性相當(dāng)或短于瓣膜耐久性患者（2020年AHA/ACC指南及2021年ESC/EACTS指南均推薦之65歲患者）；③年輕妊娠女性；④預(yù)期未來(lái)行瓣膜再干預(yù)（Redo-SAVR或ViVTAVR）風(fēng)險(xiǎn)低患者。其他應(yīng)考慮BHV的情況包括已經(jīng)長(zhǎng)期服用NOAC治療的患者、患者意愿等。對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)而又不愿意接受MHV置入年輕患者的另一選擇可能是自體肺動(dòng)脈瓣移植（Ross手術(shù)），研究顯示其長(zhǎng)期生存率及再干預(yù)率同MHV相近，但該方式需要選擇合適的患者，同時(shí)對(duì)于術(shù)者的操作要求較高。二、手術(shù)方式選擇隨著TAVR治療的適應(yīng)證擴(kuò)展至外科手術(shù)低?；颊邔?duì)于無(wú)法行MHV置入或適宜行BHV置入的患者應(yīng)選擇SAVR治療還是TAVR治療是目前頗具爭(zhēng)議的話題。目前指南均強(qiáng)調(diào)了心臟團(tuán)隊(duì)綜合決策的重要性，患者預(yù)期壽命與瓣膜耐久性之間的平衡是最重要的因素，在此基礎(chǔ)之上再根據(jù)患者的解剖特點(diǎn)、操作風(fēng)險(xiǎn)及患者意愿等其他因素進(jìn)行決策。在瓣膜耐久性方面，PARTNER1研究顯示SAPIEN瓣膜置入5年后未發(fā)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)性瓣膜衰?。⊿VD）發(fā)生,CoreValveUSPivotalHighRisk研究中TAVR組5年嚴(yán)重SVD發(fā)生率僅為0.8%,SAVR組為1.7%,兩組無(wú)顯著差別。近期，NOTION研究公布了第T弋CoreValve在低危患者中應(yīng)用的8年隨訪結(jié)果，其瓣膜衰敗(定義為人工瓣膜相關(guān)死亡或重度SVD或人工瓣膜再干預(yù))發(fā)生率與外科BHV未見(jiàn)顯著差異(8.7%vs.10.5%)，但CoreValve的SVD發(fā)生率顯著低于外科BHV(13.9%vs.28.3%)。上述研究提示TAVR瓣膜耐久性很可能不劣于外科BHV但未來(lái)還需要10年以上的高質(zhì)量隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持TAVR瓣膜的長(zhǎng)期耐久性。而隨著TAVR領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新，材料上的創(chuàng)新如多聚合物瓣膜的研發(fā)，技術(shù)上的創(chuàng)新如干瓣系統(tǒng)的研發(fā)等，未來(lái)TAVR瓣膜的耐久性有望得到進(jìn)一步延長(zhǎng)。目前,TAVR治療仍存在一些局限性有待克服，如術(shù)后冠脈通路的保留。早期研究顯示，接受TAVR治療的主動(dòng)脈瓣狹窄患者合并冠心病的比例從外科手術(shù)低危到外科手術(shù)高?；颊咴?0%?60%之間，因此，對(duì)預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者選擇TAVR治療時(shí)應(yīng)考慮到冠脈通路的保留，以備未來(lái)需行的冠脈介入治療。TAVR術(shù)后影響冠脈通路的因素根據(jù)不同瓣膜的設(shè)計(jì)有所不同，但目前認(rèn)為主要有以下兩點(diǎn)：介入瓣膜密封裙邊超過(guò)冠脈開(kāi)口或介入瓣膜瓣葉交界位于冠脈開(kāi)口前。因此，具有較高的密封裙邊和瓣葉交界的自膨脹式瓣膜被認(rèn)為更容易出現(xiàn)冠脈通路受阻的情況。為解決瓣葉交界位于冠脈開(kāi)口前的問(wèn)題，瓣葉交界對(duì)齊技術(shù)被應(yīng)用于自膨脹式瓣膜，降低冠脈開(kāi)口受阻的發(fā)生率，目前EvolutePro.AccurateNeo2等瓣膜均可實(shí)現(xiàn)該技術(shù)。TAVR治療另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題在于瓣葉血栓的形成。目前研究報(bào)道的TAVR術(shù)后亞臨床血栓（SLT）發(fā)生率為2%~40%,主要是術(shù)后CT檢測(cè)時(shí)間的差異，薈萃分析顯示SLT發(fā)生率在15%左右，顯著高于SAVR治療。SLT的臨床意義目前尚不明確，有研究者認(rèn)為其可增加患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低瓣膜耐久性等，而也有研究者并未發(fā)現(xiàn)這之間的聯(lián)系。TAVR術(shù)后抗栓方案的探討一直是熱門(mén)話題。Popular-TAVI研究在無(wú)抗凝適應(yīng)證患者中對(duì)比雙重抗血小板治療與阿司匹林單藥治療，發(fā)現(xiàn)單用阿司匹林顯著減少患者1年出血事件同時(shí)臨床栓塞事件并無(wú)顯著差異。在具有抗凝適應(yīng)證的患者中發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥單藥治療相比聯(lián)合氯叱格雷顯著減少出血，同時(shí)臨床栓塞事件并無(wú)顯著差異。該研究奠定了TAVR患者術(shù)后抗栓標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)，但其并未關(guān)注瓣膜血栓相關(guān)問(wèn)題。GALILEO研究在無(wú)抗凝適應(yīng)證人群中對(duì)比了利伐沙班聯(lián)合抗血小板（阿司匹林）與雙重抗血小板治療的有效性與安全性，結(jié)果因利伐沙班組患者出血及缺血事件顯著增多而提前終止，但其4DCT結(jié)果顯示利伐沙班組患者SLT形成比例顯著減少,提示抗凝治療對(duì)減少SLT的意義。ATLANTIS是一項(xiàng)對(duì)比阿哌沙班與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的優(yōu)效性隨機(jī)對(duì)照研究，同樣包括抗凝適應(yīng)證與無(wú)抗凝適應(yīng)證兩組隊(duì)列，但未得出阿哌沙班優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)論。其4DCT結(jié)果則發(fā)現(xiàn)抗凝治療組SLT發(fā)生率顯著低于抗血小板治療組，而在抗凝治療組華法林組和阿哌沙班組SLT發(fā)生率無(wú)顯著差異。在以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)之上，目前新指南推薦對(duì)于無(wú)抗凝適應(yīng)證患者僅需抗血小板單藥治療，而有抗凝適應(yīng)證患者僅需口服抗凝藥單藥治療。但由于證據(jù)的缺乏，對(duì)于SLT的臨床意義及其管理，指南未能給出明確推薦。BAV患者的治療是TAVR走向低齡、低?；颊卟豢杀苊獾脑掝}。由于BAV患者解剖復(fù)雜，TAVR治療具有挑戰(zhàn)性,早期TAVR相關(guān)的臨床試驗(yàn)均將BAV患者排除在外。而隨著TAVR技術(shù)的不斷優(yōu)化及改進(jìn)，諸多研究報(bào)道了TAVR在BAV患者的治療中取得的良好結(jié)果。2020年美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）注冊(cè)研究公布了迄今為止樣本量最大的BAV患者治療數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示,使用新一代的TAVR瓣膜（EvolutR或SAPIEN3）治療BAV患者，器械成功率得到了顯著提升，瓣周反流情況得到了極大改善，治療效果接近于三葉式主動(dòng)脈瓣（TAV）患者，1年死亡率及腦卒中發(fā)生率無(wú)顯著差異。國(guó)內(nèi)研究者也報(bào)道了國(guó)產(chǎn)第T弋Venus-A瓣膜在BAV患者中應(yīng)用的良好結(jié)果,199例BAV患者（平均年齡71.77歲）接受Venus-A治療，30d死亡率及腦卒中發(fā)生率為1%,中度以上瓣周反流發(fā)生率為2.5%,整體效果較為滿意。但以上研究均為觀察性研究，BAV患者存在高度的選擇性。BAV患者接受TAVR治療仍存在諸多問(wèn)題，包括如何選擇合適解剖BAV患者接受TAVR治療，TAVR瓣膜在BAV患者中的耐久性問(wèn)題，以及BAV患者合并的升主動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)赥AVR治療后的發(fā)展等問(wèn)題仍有待解決。三、外科BHV衰敗的治療對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者接受BHV置入后應(yīng)考慮到瓣膜衰敗后再干預(yù)的問(wèn)題。既往對(duì)于置入外科BHV后衰敗的患者，Redo-SAVR是僅有的選擇，但再次接受心臟手術(shù)治療是導(dǎo)致患者圍術(shù)期死亡率升高的原因之一，且較多患者被認(rèn)為不適合再次手術(shù)治療。ViVTAVR治療是TAVR技術(shù)的重要擴(kuò)展，其創(chuàng)傷更小、較安全，是Redo-SAVR的有效替代治療方式。一項(xiàng)薈萃分析納入16207例接受再干預(yù)治療的患者(ViVTAVR8048例，Redo-SAVR8159例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管ViVTAVR治療的患者年齡更高、合并癥更多，其30d死亡率、大出血發(fā)生率及住院時(shí)長(zhǎng)等均顯著低于接受Redo-SAVR治療的患者,術(shù)后1年生存率二者并未有顯著差異，但其瓣膜-患者不匹配(PPM)發(fā)生率則顯著高于RedoSAVR患者。ViVTAVR的長(zhǎng)期效果由于缺乏數(shù)據(jù)支持一直受到研究者質(zhì)疑,近期PARTNER2研究下的ViVTAVR注冊(cè)研究公布了其5年隨訪結(jié)果。365例瓣膜衰敗患者［年齡(78.9±10.2)歲，STS評(píng)分(9.1±4.7)%］接受了23mm或26mmSAPIENXT瓣膜置入治療，結(jié)果顯示，該系列高危ViVTAVR患者5年死亡率顯著低于PARTNER2B研究中接受TAVR治療的高危患者(50.6%vs.73.0%,P<0.0001),與PARTNER2A研究中接受TAVR治療的中?；颊呦喈?dāng)(50.6%vs.45.9%,P=0.06)，其SVD相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)惡化率及瓣膜衰敗率同樣與SAPIENXT在中?；颊咧械慕Y(jié)果相當(dāng)。這一結(jié)果有效支持了ViVTAVR治療的中長(zhǎng)期療效和瓣膜耐久性的問(wèn)題，因此，研究者認(rèn)為這一結(jié)果可能對(duì)未來(lái)主動(dòng)脈瓣狹窄患者的干預(yù)方式選擇產(chǎn)生重大影響。盡管ViVTAVR應(yīng)用前景廣闊，但仍存在諸多問(wèn)題有待解決,如較高的冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)（2%?3%）及PPM發(fā)生率。相比之下，選擇合適患者進(jìn)行Redo-SAVR治療可能是安全有效的能夠帶來(lái)更好的血流動(dòng)力學(xué)情況,降低瓣周反流、起搏器置入、PPM發(fā)生率，其瓣膜耐久性更加確定。因此，2020年AHA/ACC指南及2021年ESC/EACTS指南均推薦再干預(yù)手術(shù)低?；颊咝蠷edo-SAVR治療（I,C）,而對(duì)于Redo-SAVR高風(fēng)險(xiǎn)患者則推薦行ViVTAVR治療（na,B）。未來(lái)伴隨更多高質(zhì)量ViVTAVR治療長(zhǎng)期結(jié)果的公布，以及解決冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)（如BASILICA技術(shù)、SURPLUS技術(shù)）、降低PPM發(fā)生率相關(guān)技術(shù)（外科瓣環(huán)擴(kuò)裂技術(shù)）的成熟，ViVTAVR治療的應(yīng)用可能得到進(jìn)一步擴(kuò)展。四、TAVR瓣膜衰敗的治療隨著越來(lái)越多預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者接受TAVR治療，TAVR瓣膜衰敗患者同樣會(huì)逐步增加。解決TAVR瓣膜衰敗的理想方法是行Redo-TAVR治療。Redo-TAVR注冊(cè)研究納入212例行Redo-TAVR治療患者，分為首次TAVR治療＜1年由于手術(shù)失敗行Redo-TAVR組和瓣膜衰敗后行Redo-TAVR組（138例，64%），患者年齡（79.0±8.2）歲，STS評(píng)分（7.0±5.8）%,結(jié)果顯示VARC-2定義的器械成功率為85.1%,30d死亡率和1年死亡率為2.8%和13.5%。手術(shù)失敗行Redo-TAVR組相比瓣膜衰敗行Redo-TAVR組接受Redo-TAVR器械成功率無(wú)顯著差異，30d及1年死亡率雖無(wú)顯著差異，但手術(shù)失敗行Redo-TAVR組患者高于瓣膜衰敗行Redo-TAVR組