第二章制藥過(guò)程質(zhì)量控制體系

工業(yè)藥物分析

第二章制藥過(guò)程質(zhì)量控制體系sqq3c118@163.com主講人：孫強(qiáng)強(qiáng)第二章制藥過(guò)程質(zhì)量控制體系藥品質(zhì)量控制體系為了使藥品達(dá)到各類(lèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)、各法規(guī)文件規(guī)定的要求，所構(gòu)建的由組織機(jī)構(gòu)、程序、活動(dòng)、能力和資源等組成的有機(jī)整體。生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制是保證和提高藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

制藥過(guò)程質(zhì)量控制體系的主要組成部分中華人民共和國(guó)藥品管理法藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GLP藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范GCP藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范GSP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP中國(guó)藥典及其他藥物標(biāo)準(zhǔn)第一節(jié)質(zhì)量控制體系概述一、質(zhì)量有關(guān)術(shù)語(yǔ)質(zhì)量（quality）質(zhì)量保證(qualityassurance,QA)質(zhì)量控制(qualitycontrol,QC)質(zhì)量體系(qualitysystem)二、管理標(biāo)準(zhǔn)ISO9000（internationalorganizationforstandardization）GB/T19000（一）質(zhì)量管理模式檢測(cè)質(zhì)量控制模式階段建立質(zhì)量控制系統(tǒng)模式階段零缺陷質(zhì)量管理模式階段—以人為本（二）過(guò)程控制系統(tǒng)過(guò)程PDCA(plan-do-check-action)質(zhì)量螺旋曲線理論（三）質(zhì)量體系及其要素質(zhì)量體系要求：系統(tǒng)性、時(shí)效性、預(yù)防性、經(jīng)濟(jì)性、適合性質(zhì)量體系要素：見(jiàn)GMP條款質(zhì)量管理體系：質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量工程三、質(zhì)量管理第二節(jié)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法》是由人大常委會(huì)制定、修訂的法律，是調(diào)整與藥品管理相關(guān)的行為和社會(huì)關(guān)系的法律范疇，《藥品管理法》對(duì)于加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障用藥安全，維護(hù)人們健康和用藥的合法權(quán)益，具有極其重要的作用。總則藥品生產(chǎn)企業(yè)管理藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)管理醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥劑管理藥品管理法律責(zé)任藥品監(jiān)督藥品價(jià)格和廣告的管理附則中華人民共和國(guó)藥品管理法藥品包裝的管理第三節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugsGoodManufacturingPractice，GMPGMP是在藥品生產(chǎn)全過(guò)程實(shí)施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。GMP是國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制（CertificationSchemeintheQualityofPharmaceuticalMovinginInternationalCommerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場(chǎng)的準(zhǔn)入證。一、GMP制度概述（一）GMP制度的由來(lái)GMP是醫(yī)藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、教訓(xùn)的總結(jié)和人類(lèi)智慧的結(jié)晶。藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致一套規(guī)范化管理制度的形成。最早的GMP是美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授提出的，僅作為FDA內(nèi)部文件。反應(yīng)停事件后，美國(guó)國(guó)會(huì)于1963年頒布為法令。1969年，WHO建議各成員國(guó)的藥品生產(chǎn)采用藥品GMP制度并規(guī)定：出口藥品必須按藥品GMP要求進(jìn)行，定期監(jiān)督檢查及出具符合藥品GMP要求的證明。1975年11月WHO正式頒布GMP。1977年，又再次向成員國(guó)推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī)。GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生差錯(cuò)事故、混藥等各種污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法目前，全世界已有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)實(shí)行GMP管理制度。GMP是行之有效的科學(xué)化、系統(tǒng)化的管理制度。（二）GMP分類(lèi)1．從GMP適用范圍分(1)國(guó)際組織制定和推薦的GMP如WHO的GMP，歐洲、自由貿(mào)易聯(lián)盟的GMP，東南亞國(guó)家聯(lián)盟的GMP等。(2)各國(guó)政府頒布的GMP，如中國(guó)、美國(guó)、日本等許多國(guó)家均制定頒布了本國(guó)的GMP(3)制藥組織制定的GMP，如美國(guó)制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司、瑞典工業(yè)協(xié)會(huì)等制定的GMP2．從GMP制度性質(zhì)分

(1)作為法律規(guī)定、具有法律效應(yīng)的GMP，如美國(guó)、日本、中國(guó)等國(guó)家，由政府或立法機(jī)關(guān)頒布的GMP(2)作為建議性的規(guī)定，不具有法律效應(yīng)的GMP，如我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司于1982年制定的GMP、WHO的GMP。（四）我國(guó)的GMP1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司和中國(guó)藥材公司分別制定了GMP(試行)、《中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法》，這是我國(guó)制藥工業(yè)組織制定的GMP，也是我國(guó)最早的GMP。1988年，依法制定了我國(guó)法定的GMP。1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了GMP。二、GMP的特點(diǎn)和內(nèi)容GMP是藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理實(shí)踐中總結(jié)、抽象、升華出來(lái)的規(guī)范化的條款，目的是為指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)克服不良生產(chǎn)導(dǎo)致劣質(zhì)藥品產(chǎn)生，保證優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)合格藥品。其覆蓋面是所有藥品、所有藥品生產(chǎn)企業(yè)。因此，GMP一般具有以下特點(diǎn)1．GMP的條款僅指明了要求的目標(biāo)，而沒(méi)有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法各企業(yè)應(yīng)結(jié)合本廠生產(chǎn)實(shí)際制定各種文件化程序，才能保證貫徹實(shí)施2．GMP的條款是有時(shí)效性的因?yàn)镚MP條款只能依據(jù)該國(guó)、該地區(qū)、現(xiàn)有一般水平來(lái)制定，采用目前可行的、有實(shí)際意義的方面作出規(guī)定。GMP條款均需定期或不定期修訂，這和制訂藥品標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)似，對(duì)目前有法定效力或約束力或有效性的GMP，稱(chēng)為現(xiàn)行GMP，或者現(xiàn)版GMP。新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止。3．GMP強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責(zé)任

凡開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須向藥品監(jiān)督管理部門(mén)履行審批手續(xù)，其產(chǎn)品質(zhì)量嚴(yán)格按GMP的要求，接受藥品監(jiān)督管理部門(mén)的監(jiān)督4．GMP強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程的全面質(zhì)量管理

凡能引起藥品質(zhì)量的諸因素，均須嚴(yán)格管理，強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)流程的檢查與防范緊密結(jié)合，且以防范為主要手段5．重視為用戶提供全方位，及時(shí)的服務(wù)

按有關(guān)部門(mén)要求建立銷(xiāo)售檔案，并對(duì)用戶信息反饋加以重視，及時(shí)解決GMP的中心指導(dǎo)思想任何藥品的質(zhì)量形成是生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。因此，必須對(duì)影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的因素加強(qiáng)管理從專(zhuān)業(yè)性管理的角度，GMP分兩方面1.質(zhì)量控制對(duì)原材料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，主要辦法是對(duì)這些物質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行檢驗(yàn)，并隨之產(chǎn)生了一系列工作質(zhì)量管理2.質(zhì)量保證對(duì)影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)過(guò)程中易產(chǎn)生的人為差錯(cuò)和污物異物引入，進(jìn)行系統(tǒng)嚴(yán)格管理，以保證生產(chǎn)合格藥品從硬件和軟件系統(tǒng)角度，GMP分為：1.硬件系統(tǒng)主要包括人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等的目標(biāo)要求，這部分涉及必需的人財(cái)物的投入，以及標(biāo)準(zhǔn)化管理。2.軟件系統(tǒng)主要包括組織機(jī)構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝；記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等?？筛爬橐灾橇橹鞯耐度氘a(chǎn)出。硬件部分必然涉及較多經(jīng)費(fèi)，以及該國(guó)、該企業(yè)的經(jīng)濟(jì)能力。軟件通常反映管理和技術(shù)水平問(wèn)題，用硬件和軟件劃分GMP內(nèi)容，有利于GMP的實(shí)施。許多發(fā)展中國(guó)家推行GMP制度初期，往往采用對(duì)硬件提出最低標(biāo)準(zhǔn)要求，而側(cè)重于抓軟件的辦法，效果比較好。從不同角度來(lái)討論GMP的內(nèi)容，可加深對(duì)GMP的理解。具體內(nèi)容應(yīng)以所執(zhí)行的GMP條款為依據(jù)。三、GMP與ISO9000比較1．GMP與IS09000相同點(diǎn)GMP與IS09000的目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求；都是通過(guò)對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素實(shí)施控制來(lái)達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的；都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主，實(shí)施工序控制，變管結(jié)果為管因素；都是對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求，而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。2．GMP與IS09000不同點(diǎn)(1)性質(zhì)不同絕大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的GMP具有法律效力，而IS09000則是推薦性的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。但隨著競(jìng)爭(zhēng)的不斷加劇，ISO9000也可能演變成強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)(2)適用范圍不同ISO9000標(biāo)準(zhǔn)適用于各行各業(yè)，而GMP只適于藥品生產(chǎn)企業(yè)從全球產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)證的總體情況來(lái)看，絕大多數(shù)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)均實(shí)行ISO9000認(rèn)證，但國(guó)際對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)卻依然采用GMP作為質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)

GMP與ISO9000不是對(duì)立的，而是密切相關(guān)的：ISO9000標(biāo)準(zhǔn)系列是對(duì)各行各業(yè)具有普遍適用性的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)；GMP是具有較強(qiáng)針對(duì)性和可操作性的專(zhuān)用性標(biāo)準(zhǔn)。兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的四、中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年）

《藥品管理法》規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按GMP組織生產(chǎn)；藥品監(jiān)督管理部門(mén)按規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合GMP要求進(jìn)行認(rèn)證，對(duì)合格的發(fā)給認(rèn)證證書(shū)。1998年,SFDA發(fā)布GMP1999年8月1月起施行1999年6月印發(fā)藥品GMP的附錄2002年12月發(fā)布修訂的《藥品GMP認(rèn)證辦法》2003年1月1日起施行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》共十四章，88條：第一章總則（1－2）；第二章機(jī)構(gòu)與人員（3－7）：第三章廠房與設(shè)施（8－30）；第四章設(shè)備（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章衛(wèi)生（48－56）；第七章驗(yàn)證（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生產(chǎn)管理(66－73)；第十章質(zhì)量管理（74－76）；第十一章產(chǎn)品銷(xiāo)售與收回（77－79）；第十二章投訴與不良反應(yīng)報(bào)告（80－82）；第十三章自檢（83－84）；第十四章附則（85－88）。（一）總則制定藥品GMP的依據(jù)是藥品管理法藥品，GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。藥品GMP的適用范圍指藥品制劑生產(chǎn)全過(guò)程，以及原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。關(guān)鍵工序主要指精制、烘干、包裝等工序。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)也參照藥品GMP。（二）機(jī)構(gòu)和人員

1．藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確2．企業(yè)主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，藥品生產(chǎn)管理部門(mén)和質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)人不得互相兼任3．有關(guān)生產(chǎn)、檢驗(yàn)人員培訓(xùn)和考核規(guī)定（三）廠房與設(shè)施為硬件，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量、產(chǎn)品質(zhì)量的影響大，是藥品生產(chǎn)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系，進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基礎(chǔ)1．廠房設(shè)施總體設(shè)計(jì)與要求對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)廠址選擇、廠區(qū)規(guī)劃布局、廠房的設(shè)計(jì)要求必具有的設(shè)施等作出規(guī)定2．藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))有關(guān)問(wèn)題作出規(guī)定(1)藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))空氣潔凈度潔凈室區(qū)空氣潔凈度劃分為4個(gè)級(jí)別，即100級(jí)；10000級(jí)；100000級(jí)；300000級(jí)。空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間靜壓差，應(yīng)大于5帕，潔凈度要求高的房間對(duì)相鄰的潔凈度要求低的房間呈相對(duì)正壓。(2)潔凈室區(qū)要求規(guī)定進(jìn)入潔凈室區(qū)的空氣必須凈化。應(yīng)定期消毒，消毒劑品種應(yīng)定期更換。溫度應(yīng)控制在18℃～26℃，相對(duì)濕度應(yīng)控制在45％～65％。安裝的地漏、水池不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染；100級(jí)潔凈室區(qū)內(nèi)不得設(shè)地漏。10000級(jí)潔凈室區(qū)使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。(3)控制人流物流，防止交叉污染不同空氣潔凈級(jí)別的潔凈室區(qū)之間人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染措施。潔凈室區(qū)內(nèi)的人員數(shù)量要嚴(yán)格控制，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入；不得化妝和佩帶飾物，不得裸手直接接觸藥品。(4)潔凈室區(qū)稱(chēng)量室備料室和倉(cāng)儲(chǔ)室的取樣室，空氣潔凈級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。所有的設(shè)施光潔易于清潔所有的設(shè)施光潔易于清潔3．產(chǎn)品廠房設(shè)施規(guī)定生產(chǎn)青霉素類(lèi)等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品必須使用專(zhuān)用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開(kāi)，獨(dú)立的專(zhuān)用空氣凈化系統(tǒng)。激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)化學(xué)藥品生產(chǎn)應(yīng)避免與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。強(qiáng)毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，并有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。中藥材和臟器制劑的制劑生產(chǎn)，必須與其前處理、提取、濃縮或臟器組織的洗滌處理，嚴(yán)格分開(kāi)4．倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、檢驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房的有房間、布局、設(shè)施等規(guī)定（四）設(shè)備1．總要求設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求；易清洗、消毒或滅菌；便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)；并能防止差錯(cuò)和減少污染用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并有合格標(biāo)志2．具體規(guī)定及管理規(guī)定與藥品直接接觸的設(shè)備表面，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。制備、儲(chǔ)存和分配純水、注射用水應(yīng)能防止微生物的滋生污染。其儲(chǔ)罐和輸運(yùn)管道的材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；安裝避免死角、盲角、定期清洗、滅菌。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明物料名稱(chēng)和流向。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。檢驗(yàn)設(shè)備要定期檢驗(yàn)。設(shè)備儀器的使用維修、保養(yǎng)均應(yīng)作記錄，并有專(zhuān)人管理。（五）物料（原料、輔料、包裝材料等）1．物料購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用應(yīng)制定管理制度。2．物料購(gòu)入

應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)入。物料應(yīng)符合國(guó)家藥品、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。3．物料儲(chǔ)存規(guī)定待檢、合格、不合格物料要嚴(yán)格管理，分別存放，并有明顯標(biāo)志。應(yīng)按物料質(zhì)量性能、不同屬性分類(lèi)儲(chǔ)存。特殊管理藥品及易燃、易爆及危險(xiǎn)品儲(chǔ)存保管，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家有關(guān)規(guī)定。物料應(yīng)按規(guī)定使用期儲(chǔ)存，無(wú)規(guī)定使用期限的，其儲(chǔ)存一般不超過(guò)3年，期滿后復(fù)驗(yàn)。4．藥品的標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)管理標(biāo)箋說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容、式樣、文字必須與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一致標(biāo)箋、說(shuō)明書(shū)應(yīng)有專(zhuān)人保管，按品種規(guī)格專(zhuān)柜存放，憑批包裝指令發(fā)放。標(biāo)箋要計(jì)數(shù)發(fā)放。發(fā)放、使用、銷(xiāo)毀應(yīng)有記錄。（六）衛(wèi)生1．制定制度規(guī)程藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項(xiàng)衛(wèi)生制度，并由專(zhuān)人負(fù)責(zé)。車(chē)間、工序、崗位應(yīng)制定清潔規(guī)程。藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員每年至少體檢一次。2．生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生規(guī)定生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品及個(gè)人雜物。生產(chǎn)中的廢棄物應(yīng)及時(shí)處理。更衣室、浴室?guī)脑O(shè)置不得對(duì)清潔室區(qū)產(chǎn)生不良影響。清潔室區(qū)應(yīng)定期消毒。3．對(duì)工作服的規(guī)定工作服選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和潔凈級(jí)別要求相適應(yīng)，并不得混用。無(wú)菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腰部，并能阻留人體脫落物。不同潔凈級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌。100000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室區(qū)內(nèi)洗滌、干燥、整理。（七）驗(yàn)證證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)1．范圍藥品生產(chǎn)驗(yàn)證；產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證；當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變，及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。2．程序（八）文件（信息及其承載媒體）記錄、規(guī)范、程序文件、圖樣、報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)(IS09000：2000)1．藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理應(yīng)有制度和記錄范圍2．藥品生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)工藝規(guī)程；崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；批生產(chǎn)記錄。并明確上述文件的內(nèi)容3．藥品質(zhì)量管理文件藥品的申請(qǐng)和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗(yàn)記錄4．文件的要求及文件管理制度（九）生產(chǎn)管理1．防止藥品生產(chǎn)隨意性生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改。2.防止生產(chǎn)中藥品被污染和混淆的措施生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)無(wú)上次生產(chǎn)遺留物。防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散。不同產(chǎn)品品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行。防止物料、產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體等引起的交叉污染。生產(chǎn)操作間、設(shè)備、容器應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。加強(qiáng)藥材前處理管理。3．批生產(chǎn)管理（1）定義①批（batch）在規(guī)定限度內(nèi)，具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來(lái)的一定數(shù)量的藥品為一批。每批藥品均應(yīng)編制生產(chǎn)批號(hào)。②批號(hào)(batchnumber)用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。③批生產(chǎn)記錄(batchrecord)一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史、以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。(2)各類(lèi)藥品批的劃分原則①注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液生產(chǎn)的②粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的。③凍干粉針以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)所生產(chǎn)的。④固體半固體(中西藥)在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的。⑤液體制劑在灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的。⑥中藥液體制劑及膏滋、浸膏、流浸膏以灌裝前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備，最后一次混合的藥液所生產(chǎn)的。⑦連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)，在規(guī)定限度內(nèi)的。⑧間歇生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量產(chǎn)品，經(jīng)最后混合所得，在規(guī)定限度內(nèi)的。(3)每批產(chǎn)品的生產(chǎn)管理應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡檢查批生產(chǎn)記錄應(yīng)字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，由操作人、復(fù)核人簽字批生產(chǎn)記錄應(yīng)按批號(hào)歸檔，保存至藥品有效期后一年。未規(guī)定有效期的藥品，其批生產(chǎn)記錄至少保存3年清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄4．工藝用水(包括飲用水、純化水、注射用水)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗(yàn)(十)質(zhì)量管理1．企業(yè)的質(zhì)量管理部門(mén)受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)，負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)。2．質(zhì)量管理部門(mén)的主要職責(zé)(1)制定、修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操規(guī)；取樣留樣的制度；儀器、設(shè)備、試劑等管理方法。以及質(zhì)管、質(zhì)檢人員職責(zé)。(2)決定物料和中間產(chǎn)品的使用；決定成品發(fā)放；審核不合格品處理程序(3)對(duì)物料中間產(chǎn)品、成品進(jìn)行檢驗(yàn)工作，出具檢驗(yàn)報(bào)告，并評(píng)價(jià)其穩(wěn)定性。監(jiān)測(cè)潔凈室區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)。

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)四制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品標(biāo)準(zhǔn)：俗稱(chēng)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，系指根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所制定的，用以檢測(cè)藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。1.中華人民共和國(guó)藥典，簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)藥典

2.藥品標(biāo)準(zhǔn)（臨床研究用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）我國(guó)現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

GCP(GoodClinicalPractice)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（良好藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范）1999.9.1GMP(GoodManufacturePractice)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范1999.8.1

GSP(GoodSupplyPractice)藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（良好藥品供應(yīng)規(guī)范）2000.7.1

GLP(GoodLaboratoryPractice)藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（良好藥物實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范）1999.11.1GAP（GoodAgriculturePractice,GAP）中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范AQC(AnalyticalQualityControl,AQC)《分析質(zhì)量管理》《藥品法》第十二條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)；不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)制定的中藥飲片炮制的，不得出廠。藥品標(biāo)準(zhǔn)的類(lèi)型國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)1.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi)與制定標(biāo)準(zhǔn)(1)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》1984年9月20日通過(guò)。由中華人民共和國(guó)第九屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十次會(huì)議于2001年2月28日修訂通過(guò)，2001年12月1日起施行。第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)；

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

是國(guó)家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)； 藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)；《中華人民共和國(guó)藥典》中國(guó)藥典所有上市藥品均應(yīng)有藥品標(biāo)準(zhǔn)，未全部收載于中國(guó)藥典(2)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時(shí)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)（SFDA）藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，若藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時(shí)，此標(biāo)準(zhǔn)叫“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)或使用后報(bào)試生產(chǎn)時(shí)，這時(shí)制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”試行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門(mén)批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(3)暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)

(4)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)、保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用國(guó)外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密中國(guó)藥品生物制品檢定所地方藥品檢驗(yàn)所國(guó)家藥典委員會(huì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局分別負(fù)責(zé)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門(mén)修訂/制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門(mén)藥品監(jiān)督管理部門(mén)藥品研究生產(chǎn)單位藥品檢驗(yàn)所使用單位藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂或修訂的有關(guān)部門(mén)：a.藥品生產(chǎn)的工藝路線，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)；b.儲(chǔ)存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況；c.產(chǎn)品大量的測(cè)試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的法定專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動(dòng)態(tài)，以及生成記錄、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解藥品臨床使用中的療效和有無(wú)不良反應(yīng)醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)1)

安全有效性

安全：毒副反應(yīng)小 藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成，也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。 對(duì)有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。 藥物本身有毒性時(shí)，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測(cè)方法、明確應(yīng)急措施。制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則

2)

技術(shù)先進(jìn)性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項(xiàng)目需要，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。 例如：中國(guó)藥典（2005年版二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次數(shù)遠(yuǎn)比以前幾版藥典要高得多。 已有國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達(dá)到或超過(guò)國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的水平。

3)

規(guī)范合理性

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進(jìn)行。

綜上所述，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的作用。

2.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容1）名稱(chēng)

藥品的名稱(chēng)包括中文名、漢語(yǔ)拼音名和英文名三種。原則上按WHO編訂的《國(guó)際非專(zhuān)有藥名》（INN）命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。中文藥品名稱(chēng)按照《中國(guó)藥品通用名稱(chēng)》推薦的名稱(chēng)及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱(chēng)均為法定名稱(chēng)。藥品名稱(chēng) 應(yīng)科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短（一般以2～4個(gè)字為宜）；不用代號(hào)、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱(chēng)。 藥品名稱(chēng)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即為法定藥品名稱(chēng)（通用名稱(chēng)）。避免名稱(chēng)

避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱(chēng)。如：風(fēng)濕靈、抗癌靈?；瘜W(xué)名稱(chēng) 應(yīng)根據(jù)IUPAC有機(jī)化學(xué)命名原則，有機(jī)藥物化學(xué)名稱(chēng)應(yīng)根據(jù)中國(guó)化學(xué)會(huì)編撰的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名。天然藥物提取物

其外文名根據(jù)其植物來(lái)源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：罌粟中提取的罌粟堿。制劑名稱(chēng)的命名應(yīng)與原料藥名稱(chēng)一致。

如：乙酰水楊酸→阿司匹林

乙酰水楊酸片→阿司匹林片對(duì)沿用已久的藥名，一般不輕易變動(dòng)，如必須變動(dòng)，應(yīng)將原有名作為副名過(guò)渡，以免造成混亂。2）性狀

性狀是對(duì)藥品的外觀、臭、味、溶解度及物理常數(shù)的規(guī)定。物理常數(shù)是藥物的物質(zhì)常數(shù)，包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等。測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別的意義，也反映藥品的純雜程度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。

溶解度是藥物的重要物理性質(zhì)，可在一定程度上反映藥物的純度。藥典凡例中對(duì)藥物的溶解性用術(shù)語(yǔ)來(lái)表示，有“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”等，中國(guó)藥典凡例對(duì)以上術(shù)語(yǔ)有明確的規(guī)定。極易溶解：指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解。易溶：指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑1～10ml中溶解。溶解：指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑10～30ml中溶解。略溶：指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30～100ml中溶解。微溶：指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100～1000ml中溶解。極微溶解：指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑1000～10000ml中溶解。幾乎不溶或不溶：指溶質(zhì)1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解。3）鑒別

根據(jù)藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)特性所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，用以判定藥物的真?zhèn)巍Ｋ幬镎鎮(zhèn)紊飳W(xué)特性物理性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)4）檢查安全性有效性純度均一性藥物試驗(yàn)方法與限度制備工藝檢查方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo)

準(zhǔn)確度，精密度，專(zhuān)屬性，檢測(cè)限，定量限，線性，范圍，耐用性。5）含量測(cè)定

采用規(guī)定的試驗(yàn)方法對(duì)藥品（原料及制劑）中有效成分的含量進(jìn)行測(cè)定，一般有化學(xué)、儀器、或者生物測(cè)定法。

常用的測(cè)定方法及其特點(diǎn)1、重量分析法

原料2、容量分析法

原料3、光譜法

制劑UV法

熒光法

AAS法4、色譜法

原料、制劑HPLC

GC

TLC5、其他方法（二）選擇方法的基本原則

1、化學(xué)原料藥首選容量分析法2、制劑首選色譜法

3、酶類(lèi)藥物首選酶法4、上述方法均不合適時(shí)，可選計(jì)算分光光度法5、一類(lèi)新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照測(cè)定。3.國(guó)內(nèi)外藥典概況藥典的性質(zhì)

藥典是一個(gè)國(guó)家關(guān)于藥品標(biāo)準(zhǔn)的法典，和其他法令一樣具有法律效力，作為法，具有權(quán)威性、嚴(yán)肅性和普遍性。3.1中國(guó)藥典的內(nèi)容與進(jìn)展

藥典：（Pharmacopoeia）是記載藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的典籍。一般由政府主持編篡，并頒布施行。我國(guó)藥典收載療效肯定的中、西藥品和制劑，并規(guī)定其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格和檢驗(yàn)方法，作為藥品生產(chǎn)，檢驗(yàn)供應(yīng)，使用和管理的依據(jù)。中國(guó)藥典：《中華人民共和國(guó)藥典》原由國(guó)家衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編篡出版，現(xiàn)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥典委員會(huì)編篡，經(jīng)國(guó)務(wù)院同意由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布執(zhí)行。

中華人民共和國(guó)藥典簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)藥典，新中國(guó)成立后已經(jīng)出了9版：1953年版及增補(bǔ)本，1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版、2010年版。3.2中國(guó)藥典的沿革

于2009年8月27日提交第九屆藥典委員會(huì)執(zhí)行委員會(huì)擴(kuò)大會(huì)議討論審議，獲得原則通過(guò)。于2010年1月出版發(fā)行，自2010年7月1日起正式執(zhí)行。中國(guó)藥典（2010版）2010年版藥典共收載4567種，新增1386種三部131種新增37種修訂94種二部2271種新增330種修訂1500種一部2165種新增1019種修訂634種生物制品：預(yù)防類(lèi)治療類(lèi)體內(nèi)診斷類(lèi)體外診斷類(lèi)化學(xué)藥品生化藥品抗生素放射性藥品藥用輔料藥材飲片植物油脂提取物成方制劑單味制劑2010版藥典變化主要體現(xiàn)收載品種有較大幅度的增加現(xiàn)代分析技術(shù)得到進(jìn)一步擴(kuò)大應(yīng)用藥品的安全性保障得到進(jìn)一步加強(qiáng)藥品質(zhì)量可控性、有效性的技術(shù)保障得到進(jìn)一步提升藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容更趨科學(xué)規(guī)范合理12345鼓勵(lì)技術(shù)創(chuàng)新，積極參與國(guó)際協(xié)調(diào)6藥典內(nèi)容凡例（GeneralNotices)正文（Monographs)附錄（Append