革蘭陽性菌耐藥的研究進(jìn)展課件

革蘭陽性細(xì)菌耐藥及抗菌新藥的研究進(jìn)展

一、革蘭陽性細(xì)菌概述1．革蘭陽性細(xì)菌（1）革蘭陽性球菌：①葡萄球菌屬：是觸酶試驗陽性的革蘭陽性球菌,包括——金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌腐生葡萄球菌中間型葡萄球菌等32種

大多數(shù)葡萄球菌無致病性。其中金葡菌等是最重要的致病菌，可引起（1）局部組織化膿性感染；（2）深部組織化膿性感染：骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎和深部膿腫等；（3）全身性感染：敗血癥、心內(nèi)膜炎等。

表葡菌等引起的臨床感染呈增多趨勢。化膿性鏈球菌（S.pyogenes）是臨床上最重要的鏈球菌，屬A群β溶血的鏈球菌。臨床上可引起癰、蜂窩織炎、急性咽炎、丹毒、膿皰瘡、猩紅熱、醫(yī)源性傷口感染和產(chǎn)后感染等，也可引起急、慢性風(fēng)濕熱和急性腎小球腎炎等嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性并發(fā)癥。

肺炎鏈球菌（S.pneumoniae）

俗稱肺炎球菌，屬于鏈球菌科的鏈球菌屬。一般不致病。當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時，可引起肺炎或支氣管肺炎，還可能引起化膿性腦膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、腦膿腫或心內(nèi)膜炎等。

近年來耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRP）及多重耐藥菌株的不斷增多，給臨床治療帶來了困難。星座鏈球菌（S.constellatus）屬米勒鏈球菌群，包括咽峽炎鏈球菌（S.anginosus）和中間鏈球菌（S.intermedius）。該菌廣泛分布于周圍環(huán)境和人與動物的體表，屬于化膿性鏈球菌，可引起心內(nèi)膜炎、肺炎、菌血癥、腹腔或皮膚感染等。

③腸球菌屬（Enterococcus）包括糞腸球菌、鳥腸球菌、堅韌腸球菌、屎腸球菌ium）等18個種和1個變異株。糞腸球菌主要引起醫(yī)院內(nèi)感染，如尿道感染或腹部、盆腔等部位的創(chuàng)傷和外科術(shù)后感染等。近年來耐氨芐青霉素和慶大霉素的菌株逐漸增多。國外耐萬古霉素的腸球菌也不斷增加。因此，腸球菌引起的重癥感染已經(jīng)成為臨床難題之一。

（2）革蘭陽性無芽孢桿菌①棒狀桿菌屬：為一群菌體一端或兩端呈棒狀的革蘭陽性桿菌，包括16個菌種白喉棒狀桿菌最為重要。是白喉的病原菌。該菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜，一般不進(jìn)入血液。其產(chǎn)生的外毒素可損害心肌和神經(jīng)系統(tǒng)。假白喉棒狀桿菌是寄居于人體鼻腔和咽喉部的正常細(xì)菌，不產(chǎn)生毒素，偶可引起心內(nèi)膜炎、尿路感染等。

②李斯特菌屬（Listeria）只有產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌（L.moncytogenes）才對人具有致病性。常伴隨EB病毒引起傳染性單核細(xì)胞增多癥，也可引起腦膜炎、敗血癥和食物中毒等。（3）革蘭陽性需氧芽孢桿菌

芽孢桿菌屬（Bacillus）：是一群需氧或兼性厭氧、有芽孢的革蘭陽性大桿菌，包括48個種。①炭疽芽孢桿菌：可引起人類的皮膚炭疽②蠟樣芽孢桿菌：可引起食物中毒③枯草芽孢桿菌：為條件致病菌，可引起呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥和敗血癥等。二、革蘭陽性細(xì)菌引起的感染及其耐藥性

1、革蘭陽性細(xì)菌是重癥肺炎的重要致病菌根據(jù)2001年美國成人CAP指南：非ICU住院CAP患者的病原體中，20%～60%是肺炎鏈球菌，金黃色葡萄球菌也占一定的比例；ICU住院患者中盡管革蘭陰性菌有所增加，但常見的致病菌仍然是肺炎鏈球菌。

2001年美國一份關(guān)于“老年人重癥肺炎的病原學(xué)”的報告指出——

肺炎鏈球菌占19%，是社區(qū)獲得性肺炎中最主要的致病菌；

軍團(tuán)菌其次（占9%)；

金葡菌第三（占7%），其中21%的金葡菌對甲氧西林耐藥。

2、革蘭陽性細(xì)菌感染呈現(xiàn)增多的趨勢

八十年代以來，革蘭陽性細(xì)菌感染日益增加，其中主要是凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)和腸球菌屬感染的明顯增加。

3、耐藥革蘭陽性細(xì)菌感染是一個臨床難題

（1）MRSA已經(jīng)成為醫(yī)院感染的重要病原菌。1998年Jan報告MRSA的發(fā)生率：法國（50%）、西班牙（60%）、葡萄牙（70%）。其對臨床常用的頭孢菌素、喹諾酮類等均不敏感，可供選擇的治療藥物甚少。最近廖昉等發(fā)現(xiàn)，MRSA的4種基因型中，以A型（52.3%）、D型（39.5%）多見，B型和C型少見，但B型和C型的耐藥性更高，耐藥順序依次為B＞C＞A＞D。表15種抗菌藥物對86株MRSA的MIC值--------------------------------------------------------------------------------------抗菌藥物MIC范圍MIC50MIC90耐藥菌株(mg/L)(mg/L)(mg/L)(%)---------------------------------------------------------------------------------------萬古霉素0.5～40.510阿米卡星0.125～25616328.1利福平≤0.06～256163227.9氧氟沙星0.5～6486450.5亞胺培南0.25～3221617.5----------------------------------------------------------------------------------------（3）耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）：1967年首先從一名伴有低γ-球蛋白血癥的支氣管擴(kuò)張患者的痰液中分離出.90年代后期PRSP的發(fā)生率在世界上許多國家和地區(qū)迅速增高：目前美國PRSP達(dá)40%。1998年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高耐藥（MIC≥2.0mg/L）肺炎鏈球菌對頭孢菌素的耐藥率是42%，對美洛培南的耐藥率是52%，對紅霉素的耐藥率是61%。

（4）耐萬古霉素腸球菌（VRE）：1990年發(fā)現(xiàn)第一株VRE，在1994～1997年間在美國的許多地區(qū)VRE的發(fā)生率從28%迅速增加至50%。

（5）其他：近年來報道了耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VISA或GISA）及異質(zhì)性耐萬古霉素葡萄球菌等。三、抗革蘭陽性細(xì)菌抗生素的進(jìn)展近年來抗感染新藥的研究重點集中于抗耐藥革蘭陽性細(xì)菌藥物及目前有效治療藥物較少的感染（如真菌和病毒感染）藥物的研制與開發(fā)。在抗耐藥革蘭陽性細(xì)菌藥物的研制方面已經(jīng)取得了不少的進(jìn)展。作用機(jī)制：

①與細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物，

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白的合成；

②抑制細(xì)菌胞漿中RNA的合成。

用法：萬古霉素0.5g，q8h，靜脈滴注。

注意事項：①注意濃度（0.5g/100ml）與滴速（不少于60min）；②血藥濃度監(jiān)測，以5～30mg/L為宜；③新生兒、老年人、耳、腎疾病患者慎用。國外VRE在增多。

2．替考拉寧（Teicoplanin）壁霉素。通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，抑制肽聚糖的合成從而抑制革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。對多數(shù)金葡菌（包括MSSA,MRSA）、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素，對CNS的作用與萬古霉素相似，但約1/3的溶血葡萄球菌對其耐藥；對腸球菌屬的作用強(qiáng)，耐萬古霉素的VanB、VanC和VanE腸球菌對替考拉寧仍然敏感；對棒狀桿菌屬、李斯特菌、芽孢桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌也有一定的作用。（2）抗菌譜：本品對包括耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）、PRSP、VRE中的VanA、VanB和VanC在內(nèi)的各種革蘭陽性球菌均有良好的抗菌作用；對革蘭陽性厭氧菌也有較好的作用；對糞腸球菌的作用比奎奴普丁-達(dá)福普汀強(qiáng)。本品對革蘭陰性需氧及厭氧菌無效。（3）臨床應(yīng)用：本品適用于嚴(yán)重的革蘭陽性球菌感染，尤其是MRSA和VRE等耐藥菌株引起的感染。目前正在進(jìn)行III期臨床試驗。（二）鏈陽霉素類（Streptogramins）奎奴普丁-達(dá)福普?。≦uinupristin-Dalfopristin）是由原始霉素IA的衍生物奎奴普丁和原始霉素IIB的衍生物達(dá)福普汀組成的復(fù)方制劑(3:7)。這兩個組分對革蘭陽性菌有明顯的協(xié)同抗菌作用。該藥由羅納普朗克。樂安制藥公司于1995年研制開發(fā)，其靜脈注射劑已經(jīng)上市，商品名為Synercid。

1、作用機(jī)制

達(dá)福普汀與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)合成的早期階段；奎奴普丁則抑制肽鏈延長，阻斷蛋白質(zhì)合成的后一階段。上述兩個成分單獨應(yīng)用時均為抑菌作用，聯(lián)合應(yīng)用后則有協(xié)同殺菌作用。

2、抗菌譜本品對葡萄球菌屬（MSSA、MRSA、MSCNS和MRCNS）、鏈球菌屬、屎腸球菌、卡他莫拉菌、軍團(tuán)菌屬、厭氧菌及支原體屬等均有抑制作用，對流感嗜血桿菌有中度抑制作用，但對糞腸球菌的作用差，對多數(shù)革蘭陰性桿菌無作用。

3、藥動學(xué)特點本品的半衰期約為1.5h。75%經(jīng)膽汁從腸道排出，少量經(jīng)尿排出。在體內(nèi)各組織和膽汁中藥物濃度高，但難以透過血腦屏障和胎盤。

4、臨床應(yīng)用

適用于耐藥革蘭陽性球菌（如MRSA、VRE等）引起的菌血癥、肺炎和皮膚軟組織感染等。成人劑量每次7.5mg/kg，每8～12h由中心靜脈滴注1次。值得注意的是本品在治療VRE的過程中，有1.8%細(xì)菌對產(chǎn)生耐藥，有6.8%的病人出現(xiàn)二重感染。

5、不良反應(yīng)迄今已經(jīng)在3648名志愿者和病人中評價了該藥的安全性。不良反應(yīng)：惡心（4.6%）、皮膚發(fā)紅（2.5%）、腹瀉（2.7%）、嘔吐（2.7%），也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛、肝功異常和靜脈炎等。

表210種抗生素對革蘭陽性菌的敏感率和MIC90------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

MRSA

MSSA

糞腸球菌

β溶血性鏈球菌

肺炎鏈球菌抗生素敏感MIC敏感MIC敏感MIC敏感MIC敏感MIC率率率率率------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------鏈陽霉素*111642萬古霉素10021002100410011000.5去甲萬古100210019921000.51000.5替考拉寧9489821000.51000.251000.25氨芐青霉素0494952930.251000.125頭孢呋肟2025686256825621000.5紅霉素564346496423645064克拉霉素3643964256443645032環(huán)丙沙星113270327132752504四環(huán)素2012843128201288641764------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------是指奎奴普丁-達(dá)福普汀，由于NCCLS尚未規(guī)定其耐藥與敏感判定標(biāo)準(zhǔn)，故未統(tǒng)計其敏感率

(三)惡唑烷酮類（Oxazolidinone）利奈唑胺（Linezolid）是一惡唑酮類新藥，由法瑪西亞。普強(qiáng)制藥公司研制開發(fā)。

1、作用機(jī)制本品作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，通過結(jié)合在50S的核糖體亞單位上的某一點而阻斷70S起始復(fù)合物的形成。這是與其他抗菌藥物不同的獨特機(jī)制，本品屬于抑菌劑，但對鏈球菌和厭氧菌具有殺菌作用。

2、抗菌譜對金黃色葡萄球菌（MSSA和MRSA）、表皮葡萄球菌（MSSE和MRSE）、糞腸球菌、屎腸球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌（PSSP和PRSP）等革蘭陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌作用；對厭氧菌（包括部分脆弱擬桿菌）、結(jié)核分支桿菌及其他分支桿菌也有良好作用。

3、藥動學(xué)特點口服生物利用度為100%，蛋白結(jié)合率31%，半衰期5～7h。主要在肝臟內(nèi)代謝，尿中排出原形藥35%，無活性代謝物50%。肝病患者服用本品的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，肝病患者的藥代動力學(xué)參數(shù)與健康人相似。

4、臨床應(yīng)用本品適用于耐藥革蘭陽性球菌引起的肺部感染和皮膚軟組織感染等。成人劑量600mg，1日2次，口服或靜脈滴注。

5、不良反應(yīng)可能出現(xiàn)頭痛、腹瀉、惡心、舌變色和肝臟損害等。（四）新的氟喹諾酮類

新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物如加替沙星（Gatifloxacin）、莫西沙星（Moxifloxacin）、吉米沙星（Gemifloxacin）和西他沙星（Sitafloxacin）等，與目前臨床已經(jīng)廣泛使用的氟喹諾酮類藥物相比，對革蘭陽性球菌的抗菌活性明顯增強(qiáng)。

表3幾種新氟喹諾酮類藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)------------------------------------------------------------------------------------------藥物名稱給藥途徑劑量生物利半衰期蛋白結(jié)合率經(jīng)尿排出（mg/d）用度(%)（h）（%）量(%)------------------------------------------------------------------------------------------加替沙星口、靜脈400988.420＞80莫西沙星口、靜脈400899.630～45＜20吉米沙星經(jīng)口3207.46025～40西他沙星經(jīng)口10055069～74------------------------------------------------------------------------------------------

上述新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物適用于由革蘭陽性細(xì)菌引起的肺部感染等。

1．吉米沙星其甲磺酸鹽由英國史克必成制藥公司研制開發(fā)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點：7位上的取代基為3-氨甲基-4-烷基肟的吡咯烷基。本品對PRSP的活性比司帕沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星強(qiáng)8～128倍；對葡萄球菌屬（包括MRSA）的抗菌活性是上述喹諾酮類的2～64倍；腸道菌屬對本品更敏感.。本品對肺炎鏈球菌的療效優(yōu)于環(huán)丙沙星、頭孢克肟、阿奇霉素和左氟沙星等。

2．加替沙星

由日本杏林制藥公司開發(fā)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點：7位上3-甲基哌唑嗪基的引入，增強(qiáng)了對革蘭陽性菌的抗菌活性，對厭氧菌和支原體也有一定的活性。本品對金葡菌(包括MRSA）、表葡菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌等革蘭陽性菌的抗菌活性是諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、環(huán)丙沙星的2～8倍，MIC90為0.2～1.56mg/L。3、莫西沙星

由德國拜耳（Bayer）公司研制、開發(fā)。對革蘭陽性菌，特別是對葡萄球菌和肺炎鏈球菌具有很強(qiáng)的抗菌活性。對肺炎鏈球菌的作用是目前已經(jīng)上市的氟喹諾酮類的4～8倍。本品對于耐青霉素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類的肺炎鏈球菌仍然有效?？赏脕碇委熌退幘鸬姆窝缀推渌腥?。（五）晚霉素類（Evernimicins）

寡糖類抗生素，代號SCH27899（Ziracin）。1、作用機(jī)制與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成。

2、抗菌譜與萬古霉素相似，對于多數(shù)革蘭陽性菌（包括MRSA、MRCNA、VRE）、某些革蘭陰性菌、革蘭陽性厭氧球菌和艱難梭菌等厭氧菌具有抗菌作用，但對葡萄球菌的殺菌作用較弱。本品對各種革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素和鏈陽霉素。3、藥動學(xué)特點經(jīng)靜脈給藥，半衰期8.3h，尿中排出原形藥的5%，血液透析不能清除本品。4、適應(yīng)證本品正在進(jìn)行III期臨床試驗?？赡苓m用于MRS、PRSP、VRE等耐藥革蘭陽性球菌所致感染的治療。（六）酮內(nèi)酯類（ketolides）

屬于大環(huán)內(nèi)酯類亞組，增加了其在弱酸環(huán)境中的穩(wěn)定性。新藥Telithromycin（HMR3647）為14元環(huán)化合物。1、作用機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相同，但與細(xì)菌23SrRNA的結(jié)合遠(yuǎn)較紅霉素強(qiáng)，因此對耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株仍有抑菌作用。

2、抗菌譜對MSSA屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌及糞腸球菌均有良好的抗菌作用，對李斯特菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、支原體、衣原體和革蘭陽性厭氧菌也有較強(qiáng)的作用。但對脆弱擬桿菌、MRS、VRE及耐紅霉素葡萄球菌的作用差，對革蘭陰性桿菌無作用。3、藥動學(xué)特點本品半衰期為11～14h，生物利用度為57%，進(jìn)食不影響其吸收，蛋白結(jié)合率70%，在細(xì)胞內(nèi)及呼吸道組織內(nèi)藥物濃度高。本品70%在肝臟代謝，尿中排出量為13%。

4、臨床應(yīng)用

本品適用于由敏感菌引起的社區(qū)呼吸道感染（如咽炎、中耳炎、扁桃體炎、鼻竇炎和肺炎等）。成人劑量每日800mg口服。已經(jīng)完成III期臨床試驗3800例。

5、不良反應(yīng)較常見者為惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。

（七）甘氨酰環(huán)素類（Glycylcyclines）

屬于米諾環(huán)素的衍生物，正在進(jìn)行II期臨床試驗。

1、作用機(jī)制

與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成。對四環(huán)素耐藥的菌株仍可對本品敏感。

2、抗菌譜對需氧和厭氧革蘭陽性及革蘭陰性菌均有抗菌作用。耐藥革蘭陽性球菌、腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、非發(fā)酵菌（如不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等）及厭氧菌等均對本品敏感。

3、臨床應(yīng)用可望用于治療多重耐藥革蘭陽性球菌感染。（八）阿貝卡星（Arbekacin）由氨基糖苷類抗生素地貝卡（Dibekacin）合成而成。1、作用機(jī)制與其他氨基糖苷類抗生素相同。2、抗菌譜

與其他氨基糖苷類抗生素相似?？咕饔寐詢?yōu)于阿米卡星。對卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等耐藥的金葡菌及MRSA對本品敏感；對慶大霉素、妥布霉素耐藥的銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌多數(shù)對本品敏感。日本報告832株MRSA中僅55株（6.6%）對本品耐藥，未發(fā)現(xiàn)對本品和萬古霉素同時耐藥的MRSA菌株。

3、臨床應(yīng)用本品可應(yīng)用于MRS及對頭孢烯類耐藥的金葡菌敗血癥和肺炎，尤其適用于MRSA與革蘭陰性桿菌的混合感染。本品可單獨應(yīng)用或與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。成人一般劑量為每日200mg靜脈滴注。

（九）達(dá)托霉素（Daptomycin）

本品為酸性脂肽類合成抗生素。

1、作用機(jī)制通過改變胞漿膜的電位，阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸的途徑殺滅細(xì)菌。本品系濃度依賴性殺菌劑。

2、抗菌譜對各種革蘭陽性球菌，包括MRSA、VISA和VRE等均有強(qiáng)大的殺菌作用.表4幾種抗革蘭陽性菌抗生素的體外抗菌活性（MIC90）----------------------------------------------------------------------------------------細(xì)菌株數(shù)達(dá)托霉素

萬古霉素

利奈唑胺

鏈陽霉素

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------MSSA500.13141MRSA500.131