感染與抗生素的選擇課件

感染與抗生素的選擇

－福建醫(yī)大附一院

陳美云

2/6/20231抗生素時(shí)代感染仍是人類健康的主要“殺手”世界人口死因（1998年）

感染性疾?。?5％(1330萬/5390萬）2/6/20232抗生素臨床應(yīng)用廣泛在世界處方藥市場(chǎng)消費(fèi)中抗生素名列第2位藥費(fèi)計(jì)，抗生素在國內(nèi)處于首位目前上海市抗感染藥消費(fèi)占全部藥費(fèi)35%全國醫(yī)藥品商業(yè)50個(gè)銷售額領(lǐng)先藥品中，前10位中有9種為抗感染藥物我國住院病人抗生素使用率高達(dá)50％～80％城市居民家庭備藥，抗生素比例達(dá)80.6%2/6/20233促使醫(yī)生過度使用廣譜抗生素的原因在感染性疾病及抗生素治療方面未得到充分訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)性用藥難以選擇合適抗生素微生物學(xué)檢查結(jié)果未被有效利用懼怕成為訴訟對(duì)象其它2/6/20235感染的復(fù)雜性感染的復(fù)雜性不同區(qū)域感染病原不同同一病原在不同病區(qū)耐藥性不同同一病原含多種耐藥機(jī)制2/6/20236一、細(xì)菌耐藥——全球性難題隨著臨床上應(yīng)用的抗菌藥物日益增多，耐藥性問題也日益嚴(yán)重，目前已成為全球性關(guān)注的問題。耐藥菌可引起醫(yī)院感染或社區(qū)感染。*1920——1960年G+菌葡萄球菌、鏈球菌*1960——1970年G-菌銅綠假單胞菌*70年代末——今G+、G-菌

MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐萬古霉素腸球菌PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌ESBLs超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）IB誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（G-）2/6/20237H.inf11%M.cat3%S.pneu40%其他15%社區(qū)獲得性肺炎病原菌病毒支原體182/6/20239院內(nèi)感染病原菌分布--2001NPRS2/6/202310ICU感染的病原特點(diǎn)產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰氨酶（ESBL）的革蘭陰性桿菌多見，大腸桿菌、肺炎克雷伯高產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌屬細(xì)菌多見，陰溝腸桿菌產(chǎn)金屬酶的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，如綠膿桿菌、鮑曼不動(dòng)、嗜麥牙。2/6/202311社區(qū)感染病原社區(qū)感染與醫(yī)院感染比例約為7-8：1。肺炎支原體占33-64%、肺炎衣原體占48-74%、軍團(tuán)菌占54-63%、但在上述感染中有30-50%合并有肺炎鏈球菌感染。提高社區(qū)感染的療效可有效降低醫(yī)院感染的壓力。2/6/202313

社區(qū)獲得性呼吸道感染是社區(qū)獲得性感染中最主要的感染類型。在美國，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是第六位導(dǎo)致死亡的原因，約占14％[1]。早期及時(shí)正確選擇抗感染藥物是挽救生命的關(guān)鍵。社區(qū)呼吸道感染是最重要的感染2/6/202314社區(qū)呼吸道感染是最重要的感染美國每年CAP的發(fā)病率高達(dá)500-600萬，大約100萬需住院，25萬需進(jìn)ICU。門診病人死亡〈1-5%，總死亡率約5萬人，居死亡病因的4-5位。2/6/202315社區(qū)獲得性肺炎的定義是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。2/6/202317關(guān)于CAP致病原的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)肺炎鏈球菌仍是最重要的CAP致病原非典型致病原在CAP中的重要性在逐漸增加；多重感染特別是細(xì)菌與肺炎支原體或肺炎衣原體的混合感染應(yīng)引起重視；CAP致病原的構(gòu)成特征常因地區(qū)、年齡、季節(jié)的不同而變化；CAP致病原的調(diào)查結(jié)果與采用的研究方法有很大關(guān)系。2/6/202318影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素地區(qū)

美國俄亥俄州不典型致病原在社區(qū)獲得性肺炎住院患者中所占比例10—38%；但同期在美國巴爾的摩，不典型致病原僅為7.5%，細(xì)菌感染則占36%。2/6/202319影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素季節(jié)肺炎衣原體與軍團(tuán)菌屬的散發(fā)感染無明顯季節(jié)性差異，但軍團(tuán)菌屬的暴發(fā)流行常在夏季，肺炎支原體一般秋冬季節(jié)高發(fā)。但也有不同報(bào)道，如Lim等報(bào)道肺炎衣原體冬季發(fā)病率（31/190）高于夏季發(fā)病率（4/77）。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、流感病毒所致CAP在冬季高發(fā)。2/6/202321影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素被調(diào)查人群的基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素Porath等的研究顯示（1991.11-1992.10）；第1組病人，48%的致病原為肺炎支原體，4.8%的致病原為細(xì)菌；第2組病人，19%的致病原為肺炎支原體，15.4%的致病原為細(xì)菌。需住院的患者，55%為細(xì)菌感染，大于60歲有慢性疾病者，51%為細(xì)菌感染，大于60歲無基礎(chǔ)疾病者，43%為非典型致病原感染。2/6/202322影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素

是否預(yù)先使用過抗生素抗生素的應(yīng)用對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌的分離率有較大影響，Lim等報(bào)告未用過抗生素者肺炎鏈球菌的檢出率為55%，而應(yīng)用過抗生素患者的檢出率只有37%，兩者相差顯著（P=0.004）。我國CAP患者肺炎鏈球菌與流感嗜血桿菌的分離率一直不高，可能部分與絕大多數(shù)患者在采取標(biāo)本前已用過抗生素有關(guān)。2/6/202323CAP預(yù)后不良的相關(guān)因素年齡＞65歲存在基礎(chǔ)病疾或相關(guān)因素體征異常實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)異常2/6/202325基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素慢性阻塞性肺疾?。惶悄虿?；慢性心、腎功能不全；吸入或易致吸入因素；近一年內(nèi)CAP住院史；精神狀態(tài)改變；脾切除術(shù)后狀態(tài)；慢性酗酒或營養(yǎng)不良.2/6/202326影像學(xué)異常X線胸片病變累及一個(gè)肺葉以上、出現(xiàn)空洞；病灶迅速擴(kuò)散或出現(xiàn)胸腔積液。2/6/202329常用治療藥物大環(huán)內(nèi)酯類；新喹諾酮；四環(huán)素；β內(nèi)酰胺類；青霉素類；頭孢菌素類:第一、二、三代2/6/202330喹諾酮藥物的新分類方法2/6/202331β-內(nèi)酰胺類抗生素

2/6/202332β-內(nèi)酰胺類抗生素

青霉素G

1.青霉素類

耐青霉素酶的青霉素半合成廣譜青霉素

第一代頭孢菌素

第二代頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類抗生素2.頭孢菌素

第三代頭孢菌素

第四代頭孢菌素

亞胺培能、美羅培南

3.其它β-內(nèi)酰胺君刻單類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)合制劑：安滅菌、優(yōu)立新、替門汀。2/6/202333大環(huán)內(nèi)酯類：

紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類的代表品種，具有許多優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)仍存在不足之處，針對(duì)缺點(diǎn)，近年來許多制藥單位以紅霉素為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)了多種大環(huán)內(nèi)酯類新品種，第二代紅霉素如羅紅霉素、甲基紅霉素、阿奇霉素等。2/6/202334第二代紅霉素優(yōu)點(diǎn)：

1．提高了對(duì)酸的穩(wěn)定性，可用于幽門螺桿菌感染如甲基紅霉素。

2．改善了藥物動(dòng)力學(xué)特征，延長了半衰期，如阿奇霉素，其組織濃度為血濃度的15～50倍，半衰期大于24小時(shí)2/6/2023353．阿奇霉素對(duì)流感桿菌和淋球菌的活性比紅霉素強(qiáng)4倍以上，對(duì)軍團(tuán)菌的活性強(qiáng)二倍。

4．阿奇霉素在治療衣原體與淋球菌所致性傳播疾病方面取得較高療效。

5．第二代紅霉素也可治療弓體感染。2/6/202336新的大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)于細(xì)菌感染，大致可起到與口服β-內(nèi)酰胺類抗菌素同樣的療效，近年來在年青患者中，衣原體、支原體感染有增多的趨勢(shì)，對(duì)院外感染，越來越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類。近來還發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對(duì)彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DDB）有特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。2/6/202337國內(nèi)4家醫(yī)院肺炎鏈球菌對(duì)頭孢曲松的敏感率2/6/202338國內(nèi)4家醫(yī)院流感嗜血桿菌對(duì)頭孢曲松的敏感率2/6/202339耐青霉素肺炎鏈球菌的治療中介水平：青霉素240萬uq4-6h。高水平耐藥：MIC>2ug并存高危因素,頭孢曲松/頭孢噻肟、新的氟喹諾酮萬古霉素、碳?xì)涿瓜╊悺?/6/202340耐青霉素肺炎鏈球菌（PRP）匈牙利：58%（55.2%高耐株)。韓國：70%（25%為高耐株）。西班牙：44%（25-35%高耐株）。美國：21%（1%高耐株）。2/6/202341經(jīng)驗(yàn)性抗感染選藥依據(jù)病情：輕、中或重。最可能的致病菌。本地區(qū)耐藥性動(dòng)態(tài)。病人對(duì)藥物的依從性。有無復(fù)合感染病灶。免疫力肝腎功能藥效學(xué)指標(biāo):半衰期、T>MIC等2/6/202342社區(qū)獲得性肺炎的治療指南2/6/2023432/6/202344必須指出的是：盡管最近有項(xiàng)研究表明兩藥的聯(lián)合使用治療肺炎球菌性肺炎比單藥治療可以改善死亡率，但是關(guān)于一定是某個(gè)或某些藥物聯(lián)合來治療社區(qū)獲得性肺炎還沒有絕對(duì)或完全一致的觀點(diǎn)。絕大多數(shù)的指南文件同意抗生素的覆蓋必須對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，以及支原體、軍團(tuán)菌、衣原體等不典型病原體。因此，頭孢曲松加阿奇霉素，或新一代的氟化奎諾酮類－假設(shè)不存在后面討論的耐藥問題－已經(jīng)被認(rèn)為是治療ＣＡＰ比較好的選擇。ASCAP2002專家團(tuán)治療指南2/6/202345頭孢曲松被許多專家和ＡＳＣＡＰ專家團(tuán)成員

推薦為控制ＣＡＰ的首選與頭孢呋辛和氨芐青霉素－舒巴坦相比，頭孢曲松和頭孢噻肟對(duì)耐藥肺炎雙球菌有更好的抗菌效果由于其療效和安全以及一天一劑，頭孢曲松治療住院病人的ＣＡＰ已經(jīng)被廣泛接受2/6/2023462002年最新CAP的抗生素選擇和控制表1.ASCAP2002的Guidelines—門診病人經(jīng)驗(yàn)抗菌治療和住院CAP病人的控制(Tobecontinued)2/6/202347(Tobecontinued)2002年最新CAP的抗生素選擇和控制表1.ASCAP2002的Guidelines—門診病人經(jīng)驗(yàn)抗菌治療和住院CAP病人的控制2/6/2023482002年最新CAP的抗生素選擇和控制表1.ASCAP2002的Guidelines—門診病人經(jīng)驗(yàn)抗菌治療和住院CAP病人的控制2/6/202349醫(yī)院獲得性肺炎的治療耐革蘭氏陰性桿菌引起的呼吸系統(tǒng)感染越來越常見，在醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎中更為重要，是臨床面臨棘手問題之一。2/6/202350醫(yī)院獲得性肺炎的定義醫(yī)院獲得性肺炎亦稱醫(yī)院內(nèi)肺炎，是指患者入院時(shí)不存在，也不處在感染潛伏期，而于入院48h后在醫(yī)院發(fā)生的肺炎。2/6/2023511、產(chǎn)ESBLs酶革蘭氏陰性桿菌感染與對(duì)策：2、產(chǎn)AmPC酶革蘭氏陰性桿菌感染與對(duì)策：2/6/202352ESBLs酶AmpC酶

質(zhì)粒介導(dǎo)常見產(chǎn)酶菌：大腸桿菌、克雷伯氏菌屬。治療:

（1）首選泰能，其次頭霉素(70%敏感)第三代頭孢菌素/酶抑制劑、復(fù)合制劑（高劑量）、替莫西林等。

（2）對(duì)第三、第四代頭孢菌素、氨曲南均耐藥。染色體介導(dǎo)常見產(chǎn)酶菌：陰溝、沙雷、假單孢菌、枸櫞酸菌屬。治療:（1）首選泰能，其次第四代頭孢菌素，替莫西林，氟喹諾酮（新一代），氨基糖苷類。

(2)對(duì)第三代頭孢菌素及其與酶抑制劑的復(fù)合制劑耐藥。2/6/202353三類抗生素的療效比較

產(chǎn)ESBLs酶

產(chǎn)AMPC酶

厭氧菌

β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

可能有效

一般無效

可能有效

第四代頭孢菌素

一般無效

有效

無效

碳青霉烯類

有效

有效

有效2/6/202354細(xì)菌的生物被膜：Bacterialbiofilm,BF近年來，國內(nèi)外提出BF概念，BF是細(xì)菌吸附于生物材料（氣管插管）或機(jī)體腔道表面后分泌的藻酸鹽多糖和纖維蛋白，將其自身包繞其中形成的膜樣物。（1）

使抗菌藥物難以透入殺傷BF內(nèi)部的細(xì)菌。（2）

BF內(nèi)部的細(xì)菌因營養(yǎng)吸收較難，相對(duì)處于代謝靜止期，對(duì)藥物的敏感性較低。氣管插管、支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、COPD等感染中，病源菌均可能形成BF。

2/6/202355關(guān)于細(xì)菌生物被膜的對(duì)策：

由BF導(dǎo)致的感染治療困難。臨床研究表明：大環(huán)內(nèi)酯（14環(huán)、16環(huán)）、林可霉素均有此作用，所以臨床上可以用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合對(duì)BF通透性較強(qiáng)的氟喹諾酮藥物治療BF相關(guān)的感染。2/6/202356銅綠假單胞菌的治療1、β-內(nèi)酰胺類的碳青霉烯類、第四代頭孢菌素、氨曲南、舒普深、頭孢他啶、哌拉西林等。2、氨基糖苷類。3、喹諾酮類：以環(huán)丙沙星的抗銅綠假單胞菌的活性為最高。2/6/202357對(duì)于多藥耐藥的銅綠假單胞菌，多主張采取兩種藥物以上的聯(lián)合治療。而慢性銅綠假單胞菌感染往往有生物被膜形成，隱藏在由藻酸鹽構(gòu)成的生物被膜下的細(xì)菌呈“亞冬眠狀態(tài)”，對(duì)殺菌劑不敏感，同時(shí)抗生素也很難穿透生物被膜作用于細(xì)菌，近來研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類與某些喹諾酮類抗生素可破壞生物被膜，增強(qiáng)敏感抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性。2/6/202358嗜麥芽窄食單胞菌在醫(yī)院內(nèi)獲得性感染中的分離率逐年上升，已經(jīng)成為重要的醫(yī)院感染病原菌之一。其分離率的持續(xù)上升，一方面與免疫抑制劑的大量使用和侵入性診療技術(shù)的廣泛開展有關(guān)，另一方面也與廣譜抗生素（尤其是碳青霉烯類）的用量日益增多有很大關(guān)系。嗜麥芽窄食單胞菌多侵犯存在免疫缺陷的危重患者，較常引起下呼吸道感染，也可引起菌血癥。治療困難，病死率高。2/6/202359目前可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的藥物主要有SMZco、替卡西林/克拉維酸和強(qiáng)力霉素，文獻(xiàn)報(bào)道的敏感率在81%-96%之間。此外，最近的調(diào)查結(jié)果表明，嗜