β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物治療新進(jìn)展課件

β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物治療新進(jìn)展Beta-LactamAntibiotics2023/2/6β-內(nèi)酰胺類抗生素是含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，以青霉素類、頭孢菌素類為典型代表，還包括非典型β內(nèi)酰胺類抗生素。該類藥物具有高效和不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，是臨床應(yīng)用品種最多、發(fā)展最快、應(yīng)用最廣泛的一類抗生素，在各種細(xì)菌感染的治療中占有重要地位，目前用于臨床的約100余種，占全部抗菌藥處方的60％以上。2023/2/6抗菌藥物發(fā)展簡史

1929年，弗來明(AlexanderFleming)發(fā)現(xiàn)青霉素。

60年代:1959年英國Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。

80年代:第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。

90年代--現(xiàn)在，針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥。2023/2/6內(nèi)酰胺類抗生素研究獲得了一定進(jìn)展。自l990年至今，各國首次投放市場的內(nèi)酰胺類抗生素共18種，其中有頭孢菌素l4種，碳青霉烯2種，青霉烯1種與內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)臺劑1種。2023/2/62023/2/6大批量生產(chǎn)2023/2/62023/2/62023/2/6-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制圖示2023/2/6

β－內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展2023/2/6

1、青霉素的發(fā)展：從抗革蘭陽性菌窄譜發(fā)展到廣

譜從注射劑型發(fā)展到口服劑型

2、頭孢菌素的發(fā)展：

（1）頭孢烯類：從第一代發(fā)展到第四代

（2）頭霉烯：從抗需氧菌發(fā)展到抗厭氧菌

（3）口服頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第三代2023/2/6

3、單環(huán)菌素的誕生：

從并環(huán)β－內(nèi)酰胺→單環(huán)β－內(nèi)酰胺；從青霉素→頭孢菌素→單環(huán)菌素

4、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的興起

青霉烷→青霉烷砜→棒烷→氧青霉烷→棒酸

從單一的β－內(nèi)酰胺→加入酶抑制劑的復(fù)方

5、碳青霉烯的開發(fā)和臨床應(yīng)用：全面廣譜作用2023/2/6臨床應(yīng)用的青霉素類抗生素的適應(yīng)證1.窄譜的第一代天然青霉素類，是鏈球菌屬感染的首選藥物，包括A組β溶血性鏈球菌和肺炎球菌。亦可用于不產(chǎn)酶的化膿性球菌的感染。電鏡下的球菌：2023/2/6

2.窄譜的第二代異惡唑青霉素類，是抗葡萄球菌青霉素，對產(chǎn)酶和不產(chǎn)酶的葡萄球菌都是首選藥，但對非產(chǎn)酶耐藥菌無效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中譜的第三代的氨基青霉素類，它具有包括天然青霉素的抗菌譜，并對部分不產(chǎn)酶的革蘭陰性桿菌有效，如：流感嗜血桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌和志賀氏、沙門氏菌有效。在青霉素類中，氨基青霉素是糞腸球菌的首選藥

4.廣譜的第四代青霉素屬于抗綠膿桿菌的青霉素類，它們除了具有氨基青霉素的抗菌譜外，并對不產(chǎn)酶革蘭陰性桿菌綠膿桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌和普通變形桿菌等有效。素類5.口服青霉素

口服青霉素有窄譜的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄譜的第二代的異惡唑青霉素類和第二代氨基青霉素類阿莫西林等，但目前主要選用生物利用度較高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨芐西林的口服吸收最差。2023/2/6青霉素在造福人類的同時(shí)亦帶來了嚴(yán)重過敏反應(yīng)：2023/2/6防治原則

①尋找變應(yīng)原，避免再次接觸（Ⅰ型超敏反應(yīng)的皮膚試驗(yàn)）返回2023/2/6（二）頭孢菌素類2023/2/6各代頭孢菌素的特點(diǎn)小結(jié)藥名抗菌譜酶穩(wěn)定性用途腎毒性

G+G-第一代強(qiáng)弱青霉素酶穩(wěn)定耐青霉素酶銅綠假單胞菌-內(nèi)酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強(qiáng)稍強(qiáng)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶耐藥G-

銅綠假單胞菌穩(wěn)定桿菌感染；降低無效，部分對敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強(qiáng)高度穩(wěn)定重癥耐藥G-基本無毒銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強(qiáng)更穩(wěn)定同上無毒2023/2/6第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用較為優(yōu)異，表現(xiàn)在：（l）抗酶性能強(qiáng)2）抗菌譜廣代表藥：頭孢呋辛鈉2023/2/6第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。近年來發(fā)現(xiàn)一些新品種如頭孢匹羅（Cefpirome）等，不僅具有第三代頭孢菌素的抗菌性能，還對葡萄球菌有抗菌作用，稱為第四代頭孢菌素。代表藥：頭孢他定2023/2/6（三）頭霉烯類2023/2/6頭霉烯類抗生素分代分類中文名外文名縮寫中譜頭霉烯第二代頭霉烯類氧頭孢西丁cefoxitinCFX

頭孢美唑cefmetazolecmz頭霉烯類頭孢替坦cefotetanCTT廣譜頭霉烯第三代頭孢拉宗cefbuperazoneCBPZ頭霉烯類頭孢米諾cefminoxCMN拉氧頭孢latamoxefLMOX氟氧頭孢flomoxefFMOX2023/2/6注射用頭霉烯1.第二代頭霉烯主要有頭孢美唑和頭孢西汀，抗需氧菌與第二代頭孢烯相似，但有抗厭氧菌作用。2.第三代頭霉烯主要有拉氧頭孢，抗革蘭陰性菌作用與三代頭孢烯相似，但兼有抗厭氧菌作用，且對ESBL有效，對銅綠假單胞菌無效。

返回2023/2/6（四）口服頭孢2023/2/6.口服頭孢菌素類抗生素頭孢菌素已從注射發(fā)展到口服，而且口服頭孢從第一代發(fā)展到第三代。

第一代口服頭孢主要包括頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等，主要用于產(chǎn)酶耐藥的耐青霉素的革蘭陽性細(xì)菌或青霉素過敏的輕、中度感染。

第二代口服頭孢如頭孢呋辛酯，適應(yīng)癥與第一代相似而療效稍高。

第三代口服頭孢可分為兩小類，一類是酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢帕肟酯等，另一類是非酯化第三代口服頭孢菌素，如頭孢克肟等，主要用于敏感的革蘭陽性和陰性菌中、輕度感染，和已經(jīng)對一、二代頭孢耐藥的革蘭陰性菌引起的慢性難治性感染。返回2023/2/6（五）單環(huán)菌素類2023/2/6單環(huán)菌素以氨曲南為代表的單環(huán)菌素是主要用于包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性菌的窄譜抗生素。其療效與第三代頭孢烯的頭孢噻肟和頭孢他啶相似。其優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)發(fā)生率低，與青霉素和頭孢菌素交叉過敏率很低。

返回2023/2/6（六）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2023/2/6細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制目前已知細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥可通過以下三種機(jī)制：

1、產(chǎn)生滅活酶，如β-內(nèi)酰胺酶。

2、改變靶位蛋白，如降低PBPs的親和力。

3、改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入，增強(qiáng)外流。2023/2/6廣譜酶和超廣譜酶1)廣譜酶包括TEM－1，2及SHV－1等，主要由腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生，可由質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)，水解底物為阿莫西林和羧芐西林，可被酶抑制劑抑制。

2)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)酶抑制劑耐藥的廣譜β－內(nèi)酰胺酶包括TEM30～41，44，45。主要由腸桿菌科的大腸桿菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)。，不被酶抑制劑抑制。

3)超廣譜酶:ESBL包括TEM－3～29，42，43，51，SHV－2～9，CTX－M1～M4，PER－1～2等，由腸桿菌科或銅綠假單胞菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)，水解底物為青霉素類、第一～四代頭孢菌素，可被酶抑制劑抑制。

4)Ampc酶

Ampc酶不被克拉維酸抑制,因其優(yōu)先的底物是頭孢菌素,所以又稱為頭孢菌素酶,屬于Bush分類的Ⅰ組,Ambler分子分類的C類.可選用第四代頭孢治療,而碳青霉烯療效最好。MethicillinResistannt

Staphylococcus

aureus

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌

MRSA

黃色ブドウ球菌Escherichia

coli

O157:H7

腸出血性大腸桿菌

2023/2/6β－內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑聯(lián)合制劑 隨著β－內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛應(yīng)用，以細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶為主的耐藥日益嚴(yán)重，因此β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與β－內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)合制劑便成為克服β－內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的重要類別。2023/2/6抗生素滅活酶抑制劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥物已成功地應(yīng)用于臨床，獲得良好療效。比較典型的是克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-內(nèi)酰胺酶。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已成為近年抗生素研究的熱點(diǎn)之一。科研人員先后發(fā)現(xiàn)了對A、B、C、D型β-內(nèi)酰胺酶有廣譜抑制活性（如從碳青霉烯中篩選出的J-110441）和對B型β-內(nèi)酰胺酶顯示出強(qiáng)力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌藥；與大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素-鏈陽霉素類抗生素（MLS）耐藥性相關(guān)的Erm甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑研究正在進(jìn)行中。2023/2/6

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(ClavulanicAcid)，又稱棒酸。屬氧青霉素類，是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它僅有微弱的抗菌活性，但能與多數(shù)的β-內(nèi)酰胺酶生成不可逆的結(jié)合物，具有廣譜抑酶作用。常與青霉素類藥物配伍使用，提高療效，例如阿莫西林-克拉維酸鉀片。2023/2/6舒巴坦（Sulbactam）為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，舒他西林（Sultamicillin）是氨芐西林與舒巴坦以亞甲基相連形成的雙酯結(jié)構(gòu)，是一個(gè)前藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝分解出氨芐西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制-內(nèi)酰胺酶雙重作用。2023/2/6現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對A與D組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑都有較強(qiáng)的抑制作用，對C組β-內(nèi)酰胺酶克拉維酸無作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有較好作用，但三者均不能抑制B組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(金屬β-內(nèi)酰胺酶)。尋找新β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是近年來抗生素研究熱點(diǎn)之一，研究成果有：2023/2/6①在青霉烷砜中發(fā)現(xiàn)：RO48-1220對A，C，D組β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)抑制活性，與阿帕西林配伍，抗綠膿桿菌作用優(yōu)于亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦與替卡西林/克拉維酸，CL-186195和CL-18665對現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑無能為力的金屬β-內(nèi)酰胺酶顯示強(qiáng)力抑制作用。②繼6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜之后，在頭孢菌素類化合物發(fā)現(xiàn)6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜不僅抑制A與C組β-內(nèi)酰胺酶，而且對金屬β-內(nèi)酰胺酶亦有抑制作用。③在碳青霉烯中篩選出的J-110441對多種金屬β-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)力抑制作用，而且也能強(qiáng)力抑制質(zhì)粒介導(dǎo)的A組酶和染色體介導(dǎo)的C組酶。2023/2/6④在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦強(qiáng)。⑤在單環(huán)β-內(nèi)酰胺中，篩選出RO48-1256對C組β-內(nèi)酰胺酶抑制作用強(qiáng)，與頭孢他定并用可使枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌的MIC下降4～8倍；SYN-2190對β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦強(qiáng)，與頭孢菌素并用可恢復(fù)對耐藥菌的抗菌活性。⑥在非β-內(nèi)酰胺類化合物中發(fā)現(xiàn)若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培養(yǎng)液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinicacid)硫代衍生物L(fēng)L-10G568-α與-β等能與鋅螯合，可抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶。繞丹寧(rhodanine)衍生物RWJ-157479與RWJ-313598是C組β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。返回2023/2/6（七）碳青霉烯類2023/2/6碳青霉烯類抗生素

Penicillium

chrysogenum

青霉菌

P·クリソゲヌム

青カビ碳青霉烯目前臨床上應(yīng)用的包括亞胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，它們是β－內(nèi)酰胺類抗生素中更耐酶、更廣譜、更高效的類別。它們對包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性桿菌，包括脆弱類桿菌在內(nèi)的厭氧菌以及需氧革蘭陽性菌都有很高的療效。碳青霉烯類不僅對絲氨酸β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而且是有效的酶抑制劑，特別是對典型β－內(nèi)酰胺產(chǎn)Ampc酶和ESBL酶耐藥的革蘭陰性桿菌尤為有效。2023/2/6亞胺培南的結(jié)構(gòu)式：2023/2/6當(dāng)前研究動向

碳青霉烯抗生素現(xiàn)存問題主要有：①有的品種對DHP-1不穩(wěn)定，如亞胺培南需與酶抑制劑合用。②有的品種有中樞神經(jīng)毒性，用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例，有7例發(fā)生痙攣(33%)，美洛培南、頭孢他定僅為3%。發(fā)生機(jī)制是部分結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)相似。③排泄速度快，半衰期短，都在1h以內(nèi)，重癥需tid或qid，服用不方便。④可被碳青霉烯酶(carbapenemase，屬B型β-內(nèi)酰胺酶)分解。2023/2/6綠膿桿菌對碳青霉烯的膜耐藥機(jī)理革蘭陰性菌細(xì)胞壁上具有獨(dú)特的外膜結(jié)構(gòu)，外膜對物質(zhì)分子大小、電荷、空間位阻具有選擇性，外膜蛋白（outermemberianprotein，omp）構(gòu)成的通道是對各種物質(zhì)選擇性透過的決定因素。

銅綠假單胞菌的外膜蛋白的耐藥機(jī)理有兩種：

外膜低滲透性耐藥機(jī)理：是由于孔蛋白D2（porinsD2）減少或缺失所引起，主要是oprD2的減少或缺失。

主動外排機(jī)理：主動外排由3種膜蛋白完成，主動泵出蛋白（MexB），是位于細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體（泵），連接著位于胞漿的輔助蛋白（MexA）或稱膜融合蛋白，它們與外膜通道（oprM）共同組成外排耐藥系統(tǒng)。

返回Pseudomonas

aeruginosa

綠膿桿菌

P·エレギノーサ綠膿菌2023/2/6抗生素使用現(xiàn)狀2023/2/6抗生素的濫用據(jù)統(tǒng)計(jì)，金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素G的耐藥率，在20世紀(jì)40年代初僅為1％，到上世紀(jì)末則飆升超過90％；一種耐藥