哌嗪論文引言

1引言隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，生產藥物中間體目前已成為國際化工界的一大新興產業(yè)，尤其是雜環(huán)藥物中間體的生產，將成為二十世紀最有前途的新興產業(yè)之一。哌嗪（環(huán)胺雜環(huán)化合物）是醫(yī)藥、農藥、染料等行業(yè)應用的有機化工原料的重要中間體，由它出發(fā)可合成哌嗪硫酸鹽，、氟哌酸、吡哌酸、喹喏銅、利福平等；此外，哌嗪還可用于表面活性劑、合成樹脂、合成纖維、抗氧化劑、防腐劑、橡膠助劑、穩(wěn)定劑、阻蝕劑、消泡劑、涂料等。哌嗪有無水、三水、六水和六五哌嗪（哌嗪含量65%）四種規(guī)格，其中以無水哌嗪價值最高、應用最廣，國際貿易以無水哌嗪為主。國外哌嗪生產主要分布在美國、西歐和日本等發(fā)達國家。在我國，哌嗪主要應用于制藥工業(yè)，以哌嗪為原料生產的醫(yī)藥品種有30余種，其中第二代、第三代喹喏酮類抗菌藥、哌嗪利福霉素類抗生素（利福平）、驅腸蟲藥磷酸哌嗪等品種用量較大占哌嗪在制藥工業(yè)總用量的90%左右。目前，國內每年需求在3600噸左右，但實際生產量為200噸左右，且生產工藝有待完善，尚未形成生產能力，主要依賴進口。本研究在查閱大量文獻的基礎上，選擇了以乙二胺和氯乙酸、氯乙酸乙酯為原料合成哌嗪-2-酮，并進一步用NaBH4/I2體系還原，制備哌嗪的工藝路線。1.1哌嗪的物理化學性質哌嗪（piperazine）又稱六氫吡嗪、哌嗶嗪、胡椒嗪、雙二甲胺、四甲二胺、對二氮乙環(huán)⑴。分子式C4H10N2，分子量86.14。它是六元環(huán)二胺，無水物為透明針狀或葉狀結晶，具有吸濕性和典型的胺臭味，在空氣中吸收水分和二氧化碳，易溶于水和甘油、二乙醚、苯和庚烷中，溶于乙醇（1克哌嗪可溶于2毫升乙醇），不溶于乙醚，有典型的仲胺反應。10%溶液的PH值為10.8?11.8。哌嗪有無水、三水、六水和六五哌嗪（哌嗪含量65%）四種規(guī)格，其中以無水哌嗪價值最高、應用最廣［2］。哌嗪有腐蝕性，能引起燒傷;但毒性很低，乙二酸哌嗪對小鼠的LD50為11.4g/kg。攝取量大時，可引起眩暈，視力障礙，乏力等。無水哌嗪可用纖維板容器包裝，貯存在溫度低于15.6°C的干燥處。1.2哌嗪的主要用途哌嗪主要用于生產藥物的原料，哌嗪及它的衍生物可作為表面活性劑、合成橡膠、合成纖維、合成樹脂的穩(wěn)定劑、固化劑、乳化分散劑、抗氧及防腐劑等［3］[4]。1.2.1醫(yī)藥（或其他藥物）的原料哌嗪是一種重要的醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥工業(yè)中以哌嗪為原料，可以合成三十多個醫(yī)藥品種，主要用于生產氟哌酸、吡哌酸、氯嗪酸、氟定酸、利福平、驅蟲藥、精神病類藥物［5］。西藥脈寧平是一種新型有效降壓藥，該藥的成分為哌唑嗪（而哌嗪為合成哌唑嗪的原料），茶堿乙酸鹽哌嗪可用于治療燒傷、休克和高血壓；含有哌嗪基烷胺基的喹啉和丫啶具有抗瘧活性；各種哌嗪氨基醇及其衍生物具有麻醉性能；N,N'-二（-2-吡嗪基）哌嗪和N-2吡啶基有止痛作用。哌嗪的某些衍生物對抗驚厥和抗痙攣有一定作用：哌嗪的衍生物如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、2-甲基哌嗪分別是生產氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原料［6］。目前，國外流行開發(fā)哌嗪衍生物的藥用功效，用哌嗪合成的某些衍生物可作為消炎劑，另外一些衍生物可以降低血糖，從而對治療糖尿病、肥胖癥具有良好的效果。1.2.2驅蟲劑一般哌嗪的無機鹽主要用于動物驅蟲劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽、單氫氯酸鹽、雙氫氯酸鹽和哌嗪硫酸鹽都具有根治家禽家畜體內蠕蟲的功效，它們通過飼料業(yè)流水線添加作業(yè)，有效控制大規(guī)模飼養(yǎng)業(yè)的寄生蟲問題;而其有機酸鹽，如乙二酸哌嗪，枸櫞酸哌嗪、驅蛔靈多用作人體的驅蟲劑［7］。1.2.3表面活性劑哌嗪分子中的氨基上氫原子被長鏈烷基、烷氧基取代的衍生物，可用作濕潤劑、乳化劑、分散劑和清潔劑。N,N'-二羥烷基哌嗪與各種脂肪酸的單脂可作為改進脂肪酸皂抗硬水性能的添加劑，其單脂和醚可提高陰離子表面活性的效率。N,N'-二羥乙基哌嗪的單酯和單醚能用作潤膚劑的乳化劑⑻。1.2.4抗氧劑、防腐劑、穩(wěn)定劑哌嗪作為抗氧劑可用于植物油的防腐；哌嗪或烷基取代哌嗪與水和乙二醇的水溶液可用作緩蝕劑；哌嗪的衍生物也可以作為液壓傳動液和引擎冷凍液中的添加劑；二烷基酚和哌嗪及甲醛的縮合物可作為聚烯烴潤滑油的穩(wěn)定劑；棕櫚油或硬脂酸與哌嗪衍生物制得的棕色蠟能代替天然蠟用作覆膠材料、緩蝕劑、消泡劑，將這些聚合物用于合成樹脂、合成纖維的加工中可大大地改善其耐熱性、抗靜電性及強度。1.2.5聚合物和合成樹脂將哌嗪應用于合成樹脂生產,使含有哌嗪單體的聚合物具有許多獨特的性能,如可以提高產品的溶點,改善溶解性能,含有這些聚合物的樹脂和合成纖維,其耐熱性、抗靜電性及強度等均有不同程度的提高,可應用于特殊領域。這方面代表性的樹脂產品有：哌嗪與鄰苯二甲酰氯、蘋果酰胺,癸二酸、鹵代脂肪酸進行共聚所得到的聚酰胺；哌嗪與芳香族二異氰酸酯、脂肪族二異氰酸醋共聚所得的聚脲；哌嗪與乙二醇二氯甲酸酯、甲苯二異氰酸酯聚醚的預聚物共聚所得到的聚胺酯。代表性的合成纖維產品：哌嗪與己內酰胺、二元酸合成的共聚多酰胺纖維,其具有很高的吸水性和染料親合力；哌嗪與氯醇和烷基胺的聚合物是與聚烯烴相容性好的和染料配伍性好的含氮聚合物,它與聚烯烴混合,可以提高紡絲加工的染色性。哌嗪縮聚的雙胺,與含有一個或多個碳環(huán)羧酸取代哌嗪結合,能制線型可溶性酰胺，熔點達275°C。此外從哌嗪還可制備樹膠一橡膠型樹脂：與三亞乙基密胺反應生成防水織物用樹脂；與癸二酸反應生成的酰胺能制成堅韌的防水樹脂，可用于浸漬包覆電導體的纖維紡織物。1.2.6橡膠助劑哌嗪與甲醛，二硫化碳反應生成的衍生物可作為橡膠硫化促進劑，也可直接用于硫化鹵素合成橡膠［9］。1.2.7其它在印染工業(yè)中，哌嗪和1，4-二芳基哌嗪用于合成染料，可防止印染織物褪色。此外，哌嗪還用于從混合物中分離側鏈鹵代的烷芳基化合物。在分析化學中它可用于表征酸性和金屬鑒定試驗等。它還可作為化肥生產中改良胺法脫碳工藝中的活化劑，使用效果良好。1.3哌嗪的市場及生產狀況1.3.1國外生產情況及市場國外哌嗪的生產主要分布在美國、西歐和日本等發(fā)達國家，通常都是乙撐胺的聯產品，國際貿易以無水哌嗪為主。目前美國是世界上哌嗪產量最高的國家，年生產量為2000噸左右。主要生產廠家有聯碳公司和道化學品公司，這兩家公司均具有年產10萬噸乙撐胺的生產能力。其國內消費量為1500噸［7］，主要用于豬、家禽、馬和家養(yǎng)動物的驅蟲劑。另有一部分出口，主要出口至印度、中國和日本。西歐哌嗪主要生產廠家有：比利時BASEAntwerpenNV公司、德國BayerAG公司、瑞典BerolNobelSurface化學公司，荷蘭DelamineBV公司和DowBeneluxNV公司，西歐乙撐胺類產品總生產能力在15萬噸/年，哌嗪年產量在2000噸以上。其主要用于醫(yī)藥生產，約占總消費量的80%，其余主要用于橡膠抗氧劑，防腐劑，潤滑油添加劑，聚氨脂催化劑，聚酰胺樹脂和獸藥等［10］。日本哌嗪生產公司有：Tosoh公司和SamitomoSeika化學公司，NipponNyukasai公司和Kawaken精細化學品公司均生產少量哌嗪，產量約200噸/年，消費量500噸/年。主要用于生產動物驅蟲劑，也用于生產醫(yī)藥、橡膠助劑和試劑等［11］。1.3.2國內生產情況及市場國內主要哌嗪生產廠家有東北制藥六廠、常州石油化工廠、上海第五制藥廠、上海華南制藥廠、上海染化十四廠、江蘇金壇合成化工廠等10余家。但目前實際有產品的廠家只有六、七家，且僅有六水哌嗪一種規(guī)格。總生產能力約2000噸/年，但由于技術原因，實際產量不足500噸/年。無水哌嗪僅有河南新鄉(xiāng)巨晶化工廠、常州化工廠等極少數廠家開發(fā)成功，但由于技術上的各種原因（收率低、分離困難、催化劑壽命短等），生產成本居高不下且尚未形成生產能力，且無水哌嗪價值高，在醫(yī)藥、化工領域用量很大［12］［13］。在我國，哌嗪主要應用于制藥工業(yè)，以哌嗪為原料生產的醫(yī)藥品種有30余種，其中第二代、第三代喹諾酮類抗菌藥、哌嗪利福霉素類抗生素（利福平）、驅腸蟲藥磷酸哌嗪等品種用量較大占哌嗪在制藥工業(yè)總用量的90%左右。我國現已有氟哌酸和吡哌酸生產廠家近50家。2000年我國哌嗪的總消費量約為2600噸，其中氟哌酸消費哌嗪約1000噸，吡哌酸消費哌嗪約800噸，磷酸哌嗪和利福平消費約400噸，醫(yī)藥行業(yè)共消費哌嗪約2200噸左右，橡膠促進劑對哌嗪消費量約300噸，其他方面消費量約100噸。隨著我國精細化工的迅速發(fā)展，哌嗪在精細化工領域的應用不斷擴大，如聚氨脂生產助劑、表面活性劑、橡膠硫化促進劑、抗氧劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等。對無水哌嗪的需求亦不斷增長。目前，我國市場約需要無水哌嗪的量為3600噸。1.4國內外哌嗪合成方法哌嗪的生產方法有多種:①以氯乙醇為主要原料的氯乙醇法；②乙醇胺法；③環(huán)氧乙烷法;④用環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料制備；⑤以二乙三胺為主要原料經脫氫環(huán)化制備；⑥以乙二胺和二乙三胺制備。下面將對其中已經工業(yè)化或者有工業(yè)化前景的方法進行分別闡述：1.4.1氨基乙醇法以氨基乙醇為主要原料合成哌嗪有以下工藝：氨基乙醇與1,2-二氯乙烷縮合將乙醇胺與1,2-二氯乙烷直接閉環(huán)縮合生產哌嗪。該方法雖然反應步驟少，工藝簡單，但收率低，副產物多，且副產物HCI對設備腐蝕嚴重，污染大，產品成本高。氨基乙醇與液氨反應以鐵-鎳(鉆)為催化劑，在壓力5.0MPa,溫度800°C下使氨基乙醇與液氨反應生產哌嗪，收率為25%。該路線原料易得，價格便宜，反應產物為哌嗪和乙二胺，但收率低，哌嗪收率一般在20%~25%，乙二胺收率為43%~47%［9］。1.4.22-羥乙基乙二胺法該法第一步反應嚴格控制乙二胺與環(huán)氧乙烷的比例、反應溫度和溶劑性能的條件下，生成N-羥乙基乙二胺，N-羥乙基乙二胺和水在環(huán)化器中催化、環(huán)化、脫水生成哌嗪。分離塔分離出六水哌嗪，萃取精餾脫水得到無水哌嗪。該工藝原料易得，反應條件溫和，收率高(約為82%)。而且每步反應物都可作為一個成品出售［10］。1.4.3二乙烯三胺法該法以鎳-氫為催化劑，二乙烯三氨與氨為原料，在高溫、高壓下直接環(huán)合成哌嗪，反應時間為2.7h,哌嗪收率為85.2%。該工藝催化劑具有用量少，反應時間短，條件溫和等優(yōu)點，采用該工藝的前蘇聯和意大利專利較多［14］。1.4.4氯乙醇法此法反應使用氯乙醇為原料，經預熱后與通入的氨氣混合，在氨氣分壓為0.40~0.47MPa下反應制成乙醇胺鹽酸，再加入氯化銨進行環(huán)化，在相應溫度下制成鹽酸哌嗪。用堿中和得六水哌嗪［15］。1.4.5乙醇胺法隨著石油工業(yè)的發(fā)展，乙醇胺的原料增加，用乙醇胺合成哌嗪原料易得，生產成本低，產品質量好，乙醇胺裂解閉環(huán)是國內傳統的六水哌嗪(含量40%~44%)生產方法工藝路線是先由環(huán)氧乙烷與過量氨反應制得乙醇胺，然后用鹽酸中和并酸化至pH值為2?3,所得乙醇胺鹽酸鹽濃縮后，以石蠟油作溶劑進行環(huán)合反應，得到的反應混合物經蒸餾、冷卻后析出六水哌嗪結晶，過濾得六水哌嗪，副產物是亞乙基二胺和二亞乙基三胺［16］。所用的催化劑為金屬氧化物或氧化物組成的合金或使用金屬離子載在酸上的固體催化劑，使乙醇胺在氣相內減壓下通過催化層床，于350?400°C下分子內脫水生成哌嗪。乙烯法該工藝是由乙烯在催化劑作用下，合成乙二胺、乙醇胺時副產哌嗪，其中哌嗪產量約占總產量的5%。該工藝反應條件溫和，操作要求簡單，但步驟較多，產品質量差，不易得到無水哌嗪，環(huán)境污染嚴重，收率低，約為57%。乙二胺法(1)乙二胺直接環(huán)合該工藝選用的催化劑不同反應結果也不同，德國專利介紹采用H型沸石催化劑，在溫度330C，壓力0.3MPa下反應，哌嗪收率為57%。國內上?；ぱ芯吭旱瓤蒲袡C構，開發(fā)以鎳為催化劑，乙二胺在氫氣存在下，常壓環(huán)化脫氨可得哌嗪，聯產的三乙烯二胺是國內市場較為緊缺的精細化工產品。該工藝生產成本低，投資少，具有良好的發(fā)展前景，但離工業(yè)化尚存一定距離。另外國內大連物化所和復旦大學進行了分子篩催化乙二胺制備哌嗪工藝的研究。乙二胺高選擇性一步氣相環(huán)合制哌嗪，是最新的德國專利。該法采用PentasilH型沸石催化劑。德國采用一步氣相環(huán)合制取哌嗪的工藝是使用改性沸石催化劑，使乙二胺在催化劑作用下一步完成反應，催化劑二氧化硅與三氧化鋁比為30.8：1。反應溫度330°C,0.3MPa，哌嗪收率58%。日本選用乙二胺為原料，使用鎢硅酸鹽為催化劑，酸性磷為助催化劑，反應溫度不高，可在常壓下完成，工藝先進。(2)以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成該反應方法是美國ICTA公司采用的生產工藝。其中第一步由乙二胺與環(huán)氧乙烷在反應精餾塔中，嚴格控制反應物的物質的量之比、反應溫度和溶劑的性能常壓下瞬