藥用植物資源

藥用植物資源定義：具有治療、預(yù)防疾病和對(duì)人體有保健作用的植物統(tǒng)稱為藥用植物。我國藥用植物開發(fā)現(xiàn)狀：（1）藥用植物有二千多年的臨床應(yīng)用歷史，但臨床上大多以復(fù)方配伍使用，無確切的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，藥品四大要素“安全、有效、穩(wěn)定、可控”無法保證。第1頁/共46頁第一頁，共47頁。藥用植物資源我國藥用植物開發(fā)現(xiàn)狀：（2）低水平重復(fù)和高水平重復(fù)開發(fā)嚴(yán)重，缺少具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高水平新藥。例如中藥復(fù)方的加加減減，療效和質(zhì)量控制水平?jīng)]有明顯提高；藥用植物有效成分或有效部位的重復(fù)開發(fā)，如人參中人參皂苷的開發(fā)。（3）極少數(shù)開發(fā)成功：復(fù)方丹參滴丸（丹參、三七、冰片）、地奧心血康。第2頁/共46頁第二頁，共47頁。天然物藥品（一類新藥）的開發(fā)過程選定研究對(duì)象（根據(jù)醫(yī)學(xué)典籍、民族民間經(jīng)驗(yàn)或國外天然藥物）收集原料（采集或從市場(chǎng)購入）篩選活性有活性無活性分離追蹤活性成分、確認(rèn)結(jié)構(gòu)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、藥效試驗(yàn)2、毒性試驗(yàn)3、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)制劑工業(yè)化研究1、處方及工藝研究2、臨床及生產(chǎn)用藥品質(zhì)量研究3、原料及制劑穩(wěn)定性研究4、生物利用度或溶出度試驗(yàn)原料保障供應(yīng)研究1、資源調(diào)查研究2、栽培研究3、組織培養(yǎng)4、人工合成申報(bào)臨床研究棄去第3頁/共46頁第三頁，共47頁。天然物藥品（一類新藥）的開發(fā)過程臨床試驗(yàn)研究1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（起始期）2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（對(duì)照治療試驗(yàn)期）申請(qǐng)新藥證書及生產(chǎn)批文號(hào)試生產(chǎn)3、Ⅲ期臨床試驗(yàn)正式生產(chǎn)

一類新藥開發(fā)周期：10-15年經(jīng)費(fèi)：1.5-2.5億元第4頁/共46頁第四頁，共47頁。藥用植物中生物活性成分的研究方法通過調(diào)研或廣泛篩選確定需要開發(fā)的藥用植物，然后采用體內(nèi)或體外的方法對(duì)該植物進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，以便再次確認(rèn)該植物的開發(fā)價(jià)值。建立藥理模型：例：篩選治療心肌缺血藥物的藥理模型：（1）細(xì)胞模型：培養(yǎng)心肌細(xì)胞，停止供應(yīng)維持心肌細(xì)胞生存必需的糖和氧，造成心肌缺血。（2）整體動(dòng)物模型：阻斷冠狀動(dòng)脈、造成心肌缺血。第5頁/共46頁第五頁，共47頁。藥用植物中生物活性成分的研究方法根據(jù)原料藥中化學(xué)成分的性質(zhì)將其粗分成幾個(gè)部分，對(duì)每部分均進(jìn)行活性測(cè)試，確定有效部位。

(1)某一部分或幾部分活性強(qiáng)、剩余部分無活性或活性很弱。

(2)每部分均有活性，但活性均不強(qiáng)，說明粗分失敗，需要改用其它方法進(jìn)行粗分。(3)某些天然成分屬于前體藥物（在體內(nèi)代謝后其代謝產(chǎn)物發(fā)揮藥效），在活性測(cè)試時(shí)最好采用體內(nèi)法。

第6頁/共46頁第六頁，共47頁。藥用植物中生物活性成分的研究方法最常用的粗分方法是將其中的化學(xué)成分按極性大小不同分成幾個(gè)部分，如植物水煎，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取，或?qū)⒅参镆来斡檬兔?、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、水等提取。也可根?jù)其中化學(xué)成分不同類型進(jìn)行粗分（如堿提酸沉法提取黃酮、香豆素、醌類，酸水提取生物堿）。第7頁/共46頁第七頁，共47頁。藥用植物中生物活性成分的研究方法采用各種色譜方法和其它方法對(duì)活性部位進(jìn)行分離，每次分離所得組分均需經(jīng)過活性測(cè)試。對(duì)于無效的組分常棄去不再研究。對(duì)各單體進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，根據(jù)理化性質(zhì)和波譜數(shù)據(jù)確定活性單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。對(duì)有開發(fā)價(jià)值的化合物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)修飾，進(jìn)而將其開發(fā)為新藥。第8頁/共46頁第八頁，共47頁。藥用植物中生物活性成分的研究過程對(duì)文獻(xiàn)、臨床及民間用藥進(jìn)行調(diào)研或廣泛篩選，確定要開發(fā)的藥物藥物原材料粗分BADCE有效部分各種色譜和其它分離方法GFIHJ活性組分各種分離方法LKNMOP單體活性評(píng)價(jià)，結(jié)構(gòu)測(cè)試先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)構(gòu)修飾具有開發(fā)價(jià)值的化合物按國際慣例開發(fā)創(chuàng)新藥物第9頁/共46頁第九頁，共47頁。藥用植物中前體活性成分的研究過程動(dòng)物口服（常為大鼠）藥物原材料尿糞便膽汁提取分離代謝產(chǎn)物根據(jù)代謝產(chǎn)物和代謝途徑推測(cè)活性成分活性代謝產(chǎn)物活性評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)測(cè)試活性成分按國際慣例開發(fā)創(chuàng)新藥物提取分離提取分離代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物活性評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)測(cè)試活性評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)測(cè)試第10頁/共46頁第十頁，共47頁。大黃瀉下活性成分的研究大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根或根莖，具有瀉下通腸、涼血解毒的作用，用于術(shù)前清腸和治療便秘。生大黃瀉下活性部位的確定生大黃粉碎后依次用正已烷、氯仿、丙酮、乙醇、水提取，各提取物以大白鼠口服后觀察其致瀉作用作為活性追蹤指標(biāo)。第11頁/共46頁第十一頁，共47頁。大黃瀉下活性部位的篩選正已烷回流提取3次生大黃粉正已烷提取物殘?jiān)确禄亓魈崛?次殘?jiān)确绿崛∥锉亓魈崛?次殘?jiān)崛∥镆掖蓟亓魈崛?次殘?jiān)掖继崛∥餃厮?次殘?jiān)嵛锏?2頁/共46頁第十二頁，共47頁。大黃瀉下活性成分的研究生大黃提取物瀉下作用：各實(shí)驗(yàn)組均為10只大鼠，表中數(shù)值為具有瀉下作用的動(dòng)物數(shù)。提取物劑量（mg/kg）2050100200500正已烷氯仿丙酮乙醇水---------2----2---27-441010第13頁/共46頁第十三頁，共47頁。大黃瀉下活性部位的細(xì)分水提物正丁醇萃取正丁醇萃取液正丁醇提取物乙醇提取乙醇可溶物70%丙酮重結(jié)晶番瀉苷A乙醇不溶物水溶液水提物蒸干回收溶劑第14頁/共46頁第十四頁，共47頁。大黃瀉下活性成分的研究生大黃細(xì)分組分瀉下作用：各實(shí)驗(yàn)組均為10只大鼠，表中數(shù)值為具有瀉下作用的動(dòng)物數(shù)。提取物劑量（mg/kg）58101215182050100200500水溶物乙醇可溶物乙醇不溶物番瀉苷A------------------17910-34577910101010244588910101010第15頁/共46頁第十五頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法開發(fā)藥用植物資源的三種形式:（1）新藥用植物的開發(fā)：經(jīng)過文獻(xiàn)資料或民間用藥的調(diào)研，或通過現(xiàn)代藥理學(xué)的篩選研究（含體內(nèi)、體外），發(fā)現(xiàn)該植物中的某種化學(xué)成分具有藥用價(jià)值，進(jìn)而將該植物開發(fā)為新藥用植物。麻黃素：又稱麻黃堿，從麻黃科植物麻黃中提取得到?？稍鰪?qiáng)心臟收縮力和心臟血流量，對(duì)支氣管平滑肌具有松馳作用，具有解熱、抗病毒作用，可誘發(fā)出汗。對(duì)大腦皮層有興奮作用。麻黃堿第16頁/共46頁第十六頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿：從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花的全草提取得到，用于治療惡性淋巴瘤、白血病等。長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿第17頁/共46頁第十七頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法紫杉醇：又名紅豆杉醇，從紅豆杉科植物紅豆杉的樹皮中分離得到，用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。紫杉醇第18頁/共46頁第十八頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法開發(fā)藥用植物資源的三種形式:（2）已知某種成分或某類成分具有藥用價(jià)值，根據(jù)植物的親緣關(guān)系，尋找含有這種或這類成分的植物，進(jìn)而將其開發(fā)為新藥用植物。第19頁/共46頁第十九頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法黃連素新來源的發(fā)現(xiàn)：黃連素最早發(fā)現(xiàn)于黃連和黃柏中，具有抗菌、消炎的作用。黃連、黃柏均系貴重藥材，資源有限，限制了黃連素的廣泛應(yīng)用。黃連為毛茛綱毛茛科黃連屬植物，多年生草本植物，根入藥，黃柏為薔薇綱蕓香科黃柏屬植物，落葉喬木，樹皮入藥。三顆針為毛茛綱小檗科植物，分析發(fā)現(xiàn)其中也含有黃連素，進(jìn)而將三顆針開發(fā)為新藥用植物。

小檗堿（黃連素）第20頁/共46頁第二十頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法人參皂苷新來源的發(fā)現(xiàn)：人參皂苷是人參中的主要有效成分。通過對(duì)人參莖葉的研究發(fā)現(xiàn)人參莖葉中含有大量的皂苷，且與人參中的皂苷類似，可將人參莖葉開發(fā)成新藥用部位。第21頁/共46頁第二十一頁，共47頁。藥用植物資源的開發(fā)方法開發(fā)藥用植物資源的三種形式:（3）通過藥用植物的有效成分或生物活性成分的研究，從中發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的活性單體或潛在藥用價(jià)值的藥用單體，即先導(dǎo)化合物（有一定的生物活性，但因其活性不夠顯著或毒副作用較大，無法將其開發(fā)新藥的具有潛在藥用價(jià)值的化合物稱為先導(dǎo)化合物）。通過對(duì)先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系的研究，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的化合物，將其開發(fā)為新藥。第22頁/共46頁第二十二頁，共47頁。青蒿中抗瘧有效成分的發(fā)現(xiàn)青蒿：菊科植物黃花蒿的干燥地上部分，具有清熱解暑，截瘧的功效，用于暑邪發(fā)熱，瘧疾寒熱等，據(jù)史書記載：“青蒿一握，水二升，絞取汁盡服之”。說明其中抗瘧成分加熱時(shí)可能破壞。青蒿素：由青蒿中進(jìn)行低溫提取、分離得到。為多種抗藥性瘧疾提供了新的有效藥物。青蒿素第23頁/共46頁第二十三頁，共47頁。青蒿素的結(jié)構(gòu)改造青蒿素：水中及油中難溶。衍生物雙氫青蒿素速效、低毒；蒿甲醚油溶性；青蒿素琥珀酸單酯水溶性。青蒿素雙氫青蒿素蒿甲醚青蒿琥珀酸單酯

第24頁/共46頁第二十四頁，共47頁。局麻藥古柯堿的結(jié)構(gòu)改造古柯：古柯科植物古柯的葉，原產(chǎn)于南美洲熱帶(秘魯)。海南、廣西及云南有栽培，古柯具有興奮、強(qiáng)壯，消除疲勞的作用。古柯堿(可卡因)：用于局部麻醉藥，并能消除疲勞。古柯堿普魯卡因毒性大,久用成癮毒性小,不成癮第25頁/共46頁第二十五頁，共47頁。藥用植物中生物活性成分提取方法水蒸汽蒸餾法溶劑提取法提取方法水提取有機(jī)溶劑提取法目的：將藥用植物中所要的成分盡可能完全提出。特點(diǎn)：任何一種方法所得到的提取物，仍包含幾種理化性質(zhì)類似的化合物，尚需進(jìn)一步分離精制，得到單體。第26頁/共46頁第二十六頁，共47頁。有機(jī)化合物的極性電負(fù)性：原子核對(duì)電子的吸引能力就是一個(gè)原子的電負(fù)性。偶極矩：在分子中，由于原子電負(fù)性不同，電荷分布不均勻，某部分正電荷多些，另一部分負(fù)電荷多些，正負(fù)電中心上的電荷值與兩個(gè)電荷中心之間的距離的乘積，稱為偶極距。極性：有機(jī)分子極性的強(qiáng)弱是由分子的偶極距引起的，偶極距越大，分子的極性越強(qiáng)。第27頁/共46頁第二十七頁，共47頁。官能團(tuán)與化合物的極性決定化合物極性的因素：分子中所含官能團(tuán)的種類、數(shù)目。大小極性葡萄糖硬脂酸第28頁/共46頁第二十八頁，共47頁。溶劑提取法的原理相似相溶：

植物成分在不同溶劑中的溶解度不同，利用適當(dāng)?shù)娜軇┦钩煞秩芙?。常用溶劑的極性強(qiáng)弱順序：石油醚<苯<氯仿<乙醚<乙酸乙酯<丙酮<乙醇<甲醇<水第29頁/共46頁第二十九頁，共47頁。溶劑提取法分類浸漬滲漉煎煮回流連續(xù)回流提取（索氏提?。┑?0頁/共46頁第三十頁，共47頁。浸漬提取分類：冷浸、熱浸儀器裝置：熱水浸冷浸熱有機(jī)溶劑浸第31頁/共46頁第三十一頁，共47頁。滲漉提取儀器裝置：操作：將藥材粉末裝于滲漉筒內(nèi)，上端不斷添加新溶劑，使其滲過藥粉（溶出可溶性成分），得到提取液。優(yōu)缺點(diǎn)：由于有較大的濃度差，提取效率較高，但溶劑用量大。第32頁/共46頁第三十二頁，共47頁。煎煮提取儀器裝置：操作：將藥材加適量水，加熱煮沸約１小時(shí)，過濾，得到提取液。優(yōu)缺點(diǎn)：溫度高提取成分多，提取時(shí)間短；水溶性雜質(zhì)多，溫度高，有效成分易破壞。水煎煮第33頁/共46頁第三十三頁，共47頁?；亓魈崛x器裝置：操作：將藥材粗粉裝于圓底燒瓶中，加入適量溶劑，水浴或油浴中加熱回流提取，過濾，殘?jiān)尤胄氯軇┲貜?fù)提?。玻炒?，合并提取液。第34頁/共46頁第三十四頁，共47頁。連續(xù)回流提取（索氏提?。﹥x器裝置：操作：將藥材裝于濾紙筒中，水浴加熱回流提取適當(dāng)時(shí)間，得到提取液。優(yōu)點(diǎn)：溶劑用量少，提取效率高。第35頁/共46頁第三十五頁，共47頁。溶劑提取法的選擇依據(jù)

提取溶劑的選擇及提取方法的選擇(1)根據(jù)樣品的溶解性(極性)選擇提取溶劑。極性大且可溶于水的物質(zhì)，或加熱易溶于水冷卻不易溶的物質(zhì)可用水提取。極性較大，選擇乙醇、甲醇等提取。極性較小的物質(zhì)選擇各種小極性有機(jī)溶劑提取。第36頁/共46頁第三十六頁，共47頁。溶劑提取法的選擇依據(jù)(2)根據(jù)樣品的性質(zhì)選擇提取方法。加熱易變質(zhì)的物質(zhì)選擇冷浸或滲漉。加過熱易變質(zhì)，或加熱至一定溫度即可提取完全的物質(zhì)選擇熱浸或連續(xù)提取(索氏提取)。在回流條件下提取效果最好的物質(zhì)選擇回流提取?？捎盟崛?，并且物質(zhì)穩(wěn)定，可選擇水煎煮。第37頁/共46頁第三十七頁，共47頁。溶劑提取法流程提取目的提取方法提取一系列物質(zhì)水或乙醇提取提取已知單一物質(zhì)固定溶劑提取第38頁/共46頁第三十八頁，共47頁。乙醇粗提、不同極性有機(jī)溶劑提取流程藥材醇提液乙醇提取濃縮至干加水懸浮液萃取石油醚萃取液乙酸乙酯萃取液正丁醇萃取液水層第39頁/共46頁第三十九頁，共47頁。例：從槐米中提取蘆丁槐米：豆科植物槐的干燥花蕾，具有涼血止血、清肝瀉火的作用。蘆?。涸诨泵字械暮扛哂?0%，易溶于熱水(0.55%)、熱乙醇(3.5%)、冷乙醇(0.36%)，難溶于冷水(0.0013%).槐米水煎液蘆丁水煎冷卻兩次第40頁/共46頁第四十頁，共47頁。例：石油醚提取細(xì)辛素細(xì)辛：馬兜鈴科植物細(xì)辛的干燥全草，用于風(fēng)寒感冒、頭痛、牙痛等。細(xì)辛素：溶于沸甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、石油醚和苯，幾乎不溶于水。細(xì)辛石油醚提取液石油醚1濃縮回流2室溫放置晶體(細(xì)辛素)母液(揮發(fā)油)第41頁/共46頁第四十一頁，共47頁。提取方法—水蒸汽蒸餾1、原理：揮發(fā)油與水蒸汽氣壓之和等于大氣壓