干擾素-α及其在重癥肌無(wú)力治療中的應(yīng)用(綜述)解讀

干擾素-α應(yīng)用(綜述)［編者按］此篇綜述提示，采用IFN-α治療重癥肌無(wú)力(MG)IFN-αMG。1995Batocchi2IFN-α治療其MG。1996Piccolo1IFN-αMG。1996Mase1IFN-αMG，MGIFN-αMG能。IFN-αMG——本刊主編許賢豪摘要：重癥肌無(wú)力(MGT中一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的免疫雙向調(diào)節(jié)作用。近來(lái)在治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力(EAMG)MGEAMGMG等方面作一綜述。關(guān)鍵詞：干擾素-α；實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力；重癥肌無(wú)力；治療中分類號(hào)：R746.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-296305重癥肌無(wú)力(myastheniagravis,MG)是一種神經(jīng)-肌肉傳遞障礙的自身免疫性疾病，乙酰膽堿受體(AChR)抗體是導(dǎo)致其發(fā)病的主要自身抗體；MGMG發(fā)。尋找一種更有效、副作用更小及能獲得長(zhǎng)時(shí)間臨床緩解的治療方法勢(shì)在必行。1957IssacsLindenmann病毒生長(zhǎng)的可溶性蛋白分子，即干擾素(interferon,IFN)多種效應(yīng)的細(xì)胞因子物理化學(xué)及生物學(xué)特性的研究已取得了很多進(jìn)展［1-5］。由IFN是其中重要的一種，具有較強(qiáng)的免疫雙MG［6-8］IFN-α的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生物學(xué)作用及其在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力(EAMG)MG的臨床應(yīng)用等方面作一綜述。分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)根據(jù)IFN抗原性、理化性質(zhì)及生物學(xué)活性的不同可分為Ⅰ型和Ⅱ型：前又分為IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-τ 和IFN-δ；后者為IFN-γ。由于IFN-α和IFN-β有許多相似之處［3-5］，如：(1)兩種IFN基因來(lái)自同一個(gè)祖基因(commonancestorgene);(2)由相同的細(xì)胞在相同的刺激物誘導(dǎo)下產(chǎn)生(3)結(jié)合相同的受體，并發(fā)揮相似的生物學(xué)效應(yīng)。故而，在結(jié)構(gòu)特點(diǎn)中一并論述。IFN-α/β的產(chǎn)生IFN-α、IFN-β分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞在細(xì)菌、DNARNA(PolyI∶C)、多核苷酸等刺激物誘導(dǎo)下產(chǎn)生。α/β具有耐酸(pH=2)、耐堿(pH=11)以及耐熱(56IFN-γ無(wú)。IFN-α/β的分子結(jié)構(gòu)和基因IFN-α/β94IFN-α20IFN-α80IFN-βIFN-α基因連鎖在一起。IFN-β與IFN-α26%～30%同源性。IFN-α2(subfamily

和IFN-α1

至少由20個(gè)有功能的基因成員組190%

亞族中有5～6個(gè)基因成員，目前只2發(fā)現(xiàn)1個(gè)有功能的基因，其余是假基因。IFN-α166～1721900070%左右。IFN-α4胱氨酸(Cys),Cys1～99、Cys29～139IFN-α的生物學(xué)作用具有一定的種屬特異性。IFN-β16623000，含3Cys，17、31141Cys31Cys141IFN-β生物學(xué)活性非常重要，141CysTyr17CysSerIFN-βIFN-β分子只Cys17，分子內(nèi)無(wú)二硫鍵。IFN-β的生物學(xué)作用具有較強(qiáng)的種屬特異性。IFN-α/β受體一般認(rèn)為，IFN-αIFN-β結(jié)合相同的受體，IFN-α/β2110-9～10-10mol/L受體胞膜外的結(jié)構(gòu)屬細(xì)胞因子受體中干擾素受體(IFNR)家族。IFN-α/β受體分布相當(dāng)廣泛，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多型核白細(xì)胞、BT小板、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等。生物學(xué)作用抗病毒作用IFN-α具有廣譜的抗病毒作用，其作用機(jī)制是：(1)VSV)SV-40、HSV-VSVSVS、SV-40)以及成熟病毒的釋放(如HSV-Ⅰ)等不同環(huán)節(jié)。(2)NKCTL細(xì)胞。抑制某些細(xì)胞的生長(zhǎng)(cytostatic)如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮G/GDNA0 1成，下調(diào)某些生長(zhǎng)因子受體如EGF-IR、Insulin-IR和M-CSFR等表達(dá)。免疫調(diào)節(jié)作用IFN-α能影響免疫系統(tǒng)中各型細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及其功能。IFN-α對(duì)免疫系統(tǒng)的各種作用［6-10］有：(1)增加腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞膜表面的抗原表達(dá)，尤其是Ⅰ類MHC抗原和細(xì)胞粘附分子；抑制Ⅱ類MHC抗原的表達(dá)。(2)刺激各種淋巴樣細(xì)胞的分化。(3)激活各種效應(yīng)細(xì)胞，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，激活巨噬細(xì)胞，刺激免疫性T細(xì)胞的生長(zhǎng)(較IFN-γ 為弱)，激活抑制性T細(xì)胞(Ts)。(4)作用于淋巴樣細(xì)胞的多種功能，諸如細(xì)胞毒性作用，細(xì)胞因子生成，在在體實(shí)驗(yàn)中可能改變淋巴細(xì)胞的歸巢類型(homingpatterns)。(5)作用于淋巴樣細(xì)胞的增殖，如在離體實(shí)驗(yàn)中抑制已激活淋巴細(xì)胞的增殖，在在體實(shí)驗(yàn)中增加NK細(xì)胞的數(shù)目。(6)作用于內(nèi)皮細(xì)胞，如抗血管形成作用，增加細(xì)胞粘附分子。抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞IFN-α能，提高巨噬細(xì)胞、NKCTL不同的IFN-α亞型的誘生、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用［1］ 不同的IFN-α亞型的誘生、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)活性可能有所不同。例如：(1)同一病毒在不同細(xì)胞中誘生的IFN-α亞型種類有很大的差別，如仙臺(tái)病毒在人類白細(xì)胞中以誘

為主，其次為IFN-α1

；而在類淋巴母細(xì)胞中卻14

為主，IFN-α2

1

；在單核細(xì)胞中則主要誘導(dǎo)14IFN-α8

。(2)IFN-α的不同亞型對(duì)于不同靶細(xì)胞表達(dá)出不同的抗病毒活性，如

MDBKWISH20～30IFN-1α 在這兩種細(xì)胞中抗病毒活性無(wú)明顯差別。(3IFN-α亞型對(duì)不同病毒2a

抑制腎綜合征出血熱病毒的繁殖能力比1IFN-α

15(4)IFN-αMHCNK2a

可促進(jìn)單核細(xì)胞MHCII1

則無(wú)這種誘導(dǎo)作用。2IFN-αEAMG以往研究表明，MGMHCIIAChREAMGMGMG，EAMG細(xì)胞依賴的、抗體介導(dǎo)的自身免疫疾病，MHCIIIFN-αMHCIIIFN-αEAMGCueva［12］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MGIFN-α可改善臨床癥狀及電生理指標(biāo)。Shenoy［6］AChRCFAB16AChRIFN-α(rhuIFN-α)105U3519IFN-α5(26%)，1911(58%)EAMG(P=0.04)；另一次實(shí)驗(yàn)中治療組、對(duì)照組發(fā)EAMG41%、84%(P=0.008)。結(jié)果提示，IFN-αEAMGIFN-αAChRMGDeng［7］EAMGIFN-α來(lái)評(píng)價(jià)其療效。16EAMG104UrhuIFN-α367(44%)臨床癥狀改14EAMG(P=0.00647218EAMG103UIFN-α(mIFN-α361(P=0.011)。此外實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)表明，IFN-αAChRIgG1和IgG亞型滴度；與肌肉AChR結(jié)合的抗體數(shù)量明顯降低；淋巴結(jié)、脾臟中CD2b 4細(xì)胞的數(shù)量減少；在離體實(shí)驗(yàn)中能抑制對(duì)AChR及其主要顯著性肽段的、劑量依賴性的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。通過(guò)研究也提示，大劑量rhuIFN-α比小劑量mIFN-α對(duì)治療EAMG更有效；IFN-αIFN-αEAMGIFN-αMG1997Bolay［8］IFN-αMG12MG3×106U3671，141惡化；單纖維肌電(SFEMG41SFEMGAchRNKCD+/CD+比值增加，NK4 8細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。結(jié)果同時(shí)表明，MG患者的單位NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性(unitNKcellcytotoxicactivity,UNKC)IFN-α3IFN-αUNKC6IFN-αMGNK無(wú)明顯增高，可能與劑量或治療時(shí)間有關(guān)。IFN-αMG來(lái)加以證實(shí)，目前下結(jié)論為時(shí)尚早。IFN-α的不良反應(yīng)EAMG動(dòng)物模型中應(yīng)用IFN-α未發(fā)現(xiàn)任何明顯毒副反應(yīng)［6］。而臨床應(yīng)用IFN-α也未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前所報(bào)道的少數(shù)病有“流感樣”癥狀、一過(guò)性惡心［8］、白細(xì)胞減少及血壓波動(dòng)［1，2］，均出現(xiàn)于其治療各種惡性腫瘤、病毒性感染等疾病過(guò)程中，停藥后則消失。IFN-α

的副作用要明顯低于IFN-1bα 2a

。重組IFN-α在治療過(guò)程中有時(shí)可產(chǎn)生抗體，如發(fā)現(xiàn)抗體產(chǎn)2bIFN-α。IFN-αMG［13-18］。膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性活動(dòng)性丙型肝炎、有家族史的丙型肝炎、伴有牛皮癬的白血病等患者在應(yīng)IFN-αMGAChRIFN-α并給予相AChRIFN-αMGMG疫傾向的患者。結(jié)語(yǔ)MGT好、特異性抑制免疫系統(tǒng)的治療方法勢(shì)在必行。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，IFN-αMHCII類分子的表達(dá)及激活T淋巴細(xì)胞等作用，它已被用于多種惡性腫瘤、病S毒性感染等治療中。研究顯示，EAMG在自身免疫形成時(shí)和臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)用IFN-ααMGIFN-α治療目前尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不MGIFN-αMG確切療效及其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。作者簡(jiǎn)介：陳向軍(1970-)，男，浙江省人，碩士(在讀博士學(xué)位)，主治醫(yī)師。通訊地址：上海醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，上海200040。陳向軍(上海醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，上海200040)呂傳真(上海醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所，上海200040)參考文獻(xiàn)：［1］ 侯云德.干擾素的不同亞型與臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)生物制品學(xué)雜志，1993，6：145-148.［2］ ［M］.1995.133-137.［3］BolayH,KarabudakR,VarliK,etal.Lowdoseinterferon-αissafeinpatientswithmyastheniagravis［J］.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1997,62：302-303.［4］ Zav?YalovVP,Zav?YalovaGA.Interferonsalpha/betaandreceptors:placeinthehierarchyofcytokines［J］.ActaPatholMicrobiolImmunolScand,1997,105：161-186.［5］ KontsekP,KoatsekovaE.Fortyyearsofinterferon［J］.Virol,1997,41：349.［6］ ShenoyM,BaronS,WuB,etal.IFN-α treatmentsuppressesthedevelopmentofexperimentalautoimmunemyastheniagravis［J］.Immunol,1995,154：6203-6208.［7］ DengCS,GoluszkoE,BaronS,etal.IFN-α therapyiseffectiveinsuppressingtheclinicalexperimentalmyasthenia［J］.JImmunol,1996,157：5675-5682.［8］ BolayH,KarabudakR,AybayC,etal.Alphainterferontreatmentinmyastheniagravis:effectsonnaturalkillercellactivity［J］.JNeuroimmunol,1998,82：109-115.［9］ HerbermanRB.Effectofα-interferonsonimmunefunction［J］.SeminOncol,1997,24：78-80.［10］ InabeK,KitauraM,KatoT,etal.Contrastingeffectofα/β andγ-interferononexpressionofmacrophagelaantigens［J］.JExpMed,1986,163：1030.［11］ KaulR,ShenoyM,GoluszkoE,etal.MajorhistocompatibilitycomplexclassⅡgenedisruptionpreventsexperimentalautoimmunemyastheniagravis［J］.JImmunol,1994,152：3152.［12］ CuevaJ,LoshiD,AndreP,etal.Administrationofinterferonsuppressesclinicalandelectromyographicsignsofmyastheniagravisexperimentallytransmittedfrommantorat［J］.AcadSci,1985,301：125-130.［13］ BatocchiAP,EvoliA,ServideiS,etal.Myastheniaduringinterferonalphatherapy［J］.Neurology,1995,45：382.［14］ PiccoloC,FarangiottaD,VersinoM,etal.MyastheniagravisinapatientwithchronicactivehepatitisCduringinterferon-α treatment［J］.JNeurolNeurosur