藥劑學(xué)第十八章經(jīng)皮吸收制劑

藥劑學(xué)第十八章經(jīng)皮吸收制劑第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermeltherapeaticsystems,TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日一、TDDS的發(fā)展與特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日TDDS的局限性：①由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；②不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物；③要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長表皮合稱表皮(epidermis)。第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移

1、透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過皮膚吸收主要途徑。2、通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、經(jīng)皮吸收制劑的分類

經(jīng)皮吸收制劑大致可分為四類：

(一)膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)粘膠分散型

粘膠分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日(三)骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS(matrix-diffusiontypeTDDS)，也可以在符合后再行分割。第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日(四)微貯庫型微貯庫型TDDS(microreservoirtypeTDDS)的兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特點(diǎn)。其一般制備方法使先把藥物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高且變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫德分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)經(jīng)皮制劑的研究(一)生理因素1、皮膚的水合作用；2、角質(zhì)層的厚度；3、皮膚的條件；4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因素第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)劑型因素與藥物性質(zhì)1、藥物劑量和藥物濃度TDDS首選藥物：①一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物；②半衰期短需要頻繁給予的藥物；③常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重福副作用的藥物。

2、分子大小及脂溶性分子量大于600的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層。藥物的擴(kuò)散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈?。坏谑?，共五十九頁，2022年，8月28日3、pH和pKa；很多藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，它們以分子形式存在時(shí)有較大的經(jīng)皮透過能力，而離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層。4、TDDS中藥物濃度；藥物在皮膚中的擴(kuò)散是依賴于濃度梯度的被動擴(kuò)散，其推動力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，TDDS中的藥量對維持該濃度梯度具有重要作用。

5、熔點(diǎn)與熱力活度。熔點(diǎn)高的水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透過速率較低。藥物經(jīng)皮吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活度，其活度在飽和狀態(tài)下最大。第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑(penetrationenhancers)

是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長。第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日1、表面活性劑表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動性，刺激性小，透過促進(jìn)效果也最差，可能是由于臨界膠團(tuán)濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)用后會引起紅腫、干燥或粗糙化。第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、二甲基亞砜(DMSO)(1)DMSO吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相互作用和對藥物增溶。缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭。

(2)癸基甲基亞砜（DCMS）用量較少，對極性藥物的促進(jìn)能力大于非極性藥物。第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、氮酮類化合物對親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于親脂性藥物。第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日4、醇類化合物含有2~5個(gè)碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過。第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日5.其他吸收促進(jìn)劑揮發(fā)油，如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)1、物理學(xué)方法(physicalapproach)：①除去角質(zhì)層(stripingofstratumcorneum)；②角質(zhì)層的水化作用(hydrationofstratumcorneum)；③離子滲透法(iontophoresis)；④電致孔法(electroporesis)；⑤超聲波法(phonophoresis)；⑥溫?zé)釤崮芊?thermalenergy)；⑦無針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器(liquidinjection)、無針粉末注射器(powderinjection)。第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日①脂質(zhì)類物質(zhì)的合成(synthesisoflipophilicanalogs)；②角質(zhì)層去脂質(zhì)化(delipidization)；③化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用(coadministrationofchemicalpermeationenhancer)；④前體藥物的合成(synthesisofprodrugs)。2、化學(xué)方法(chemicalapproach)第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、生化學(xué)方法(biochemicalapproach)①生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成(synthesisofbioconvertibleprodrugs)；②皮膚代謝抑制劑的合用(coadministrationofmethabolisminhibitor)。第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日(三)離子導(dǎo)入技術(shù)（iontophoresis）離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferentsite)BufferDrugformulationReleaseiscontrolledby;(1)ionizationofdrug(2)rateofmigrationtooppositeelectrodeCANVARYVIACURRENTMANIPULATIONConstantcurrentgeneratorSkin(applicationsite)離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖：第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日影響離子導(dǎo)入有效性的因素：(1)藥物的解離性質(zhì)；(2)藥物的濃度；(3)介質(zhì)的pH值；(4)電流；(5)離子電極。第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)超聲波技術(shù)超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種：1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過(convectivetransport)通道在超聲波的放射壓和超微束(microstreaming)作用下形成藥物的角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日影響超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的主要因素：1、超聲波的波長；一般用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的超聲波波長選擇在90kHz~250kHz范圍。2、超聲波的輸出功率；3、藥物的理化性質(zhì)。第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日（三）無針頭注射系統(tǒng)

無針頭注射系統(tǒng)分為無針頭溶液注射系統(tǒng)和無針粉末注射系統(tǒng)兩種。

第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日1、無針頭溶液注射器第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、無針粉末注射器（PowderJact）

第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日四、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容(一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟1、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動學(xué)性質(zhì)進(jìn)行可行性分析；2、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究；3、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過率，測定體外藥物的透過率與時(shí)滯；4、進(jìn)行藥動學(xué)研究；5、進(jìn)行臨床研究。第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日（二）藥物透過速率的計(jì)算

角質(zhì)層中藥物的透過速率(吸收速度)J(dQ/dt):J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h式中，Cs－基質(zhì)中藥物的濃度；Psc－角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；A－透過有效面積；K－角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D－角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h－角質(zhì)層厚度。第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日通常其透過速率一定，屬于零級反應(yīng)過程。經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時(shí)間稱為滯留時(shí)間(lagtime)。tlag=h2/6D通常藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)。第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日(三)經(jīng)皮吸收的藥動學(xué)解析經(jīng)皮吸收主要是以擴(kuò)散過程為基礎(chǔ)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析基本上采用擴(kuò)散模型。藥物經(jīng)皮吸收過程包括經(jīng)皮透過過程和透過后的體內(nèi)吸收過程，采用隔室模型或隔室模型與擴(kuò)散模型結(jié)合起來解析。第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日擴(kuò)散池由供給室(donorcell)和接收室(receptorcell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料，在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。(四)體外經(jīng)皮吸收的研究1、透皮擴(kuò)散池第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、擴(kuò)散液和接收液(1)擴(kuò)散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。(2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù)

大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚，毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。必須注意不損傷角質(zhì)層。第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備一、膜材的加工和改性1、膜材的加工方法

(1)涂膜法

(2)熱熔法①擠出法；②壓延法。第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、膜材的改性

(1)溶蝕法

(2)拉伸法①單軸取向；②雙軸取向。第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日二、制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型：

1、涂膜復(fù)合工藝；

2、充填熱合工藝；

3、骨架粘合工藝。第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日44

第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日45

第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日46

第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)高分子材料(一)膜聚合物與骨架聚合物1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA)可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日3、聚丙烯(polypropylene，PP)PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸滅菌。4、聚乙烯(polyethylene，PE)具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90℃以下熱水。第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日5、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，PET)具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。第五十頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)壓敏膠壓敏膠(pressuresensitiveadhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對皮膚無刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。第五十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日(二)壓敏膠1、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠2、丙烯酸型壓敏膠3、硅橡膠壓敏膠第五十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日(三)背襯材料、防粘材料與藥庫材料

1、背襯材料常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。第五十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日2、防粘材料常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、藥庫材料藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。第五十四頁，