藥物溶液的形成理論

藥物溶液的形成理論第一頁，共八十五頁，2022年，8月28日第九章藥物溶液的形成理論

內(nèi)容提要

藥物溶液的形成是制備液體制劑的基礎(chǔ)，藥用溶劑的選擇有一定的要求。尤其是注射用非水溶劑，其種類、用量均受限制。藥物的溶解性是決定能否形成溶液劑的首要條件。因此，本章對(duì)藥物在溶劑中的溶解度及其影響因素、增溶方法、測(cè)定方法等進(jìn)行了討論；藥物溶液的性質(zhì)必須滿足藥用部位的要求，滲透壓、pH、pKa、表面張力、粘度、澄明度等是液體制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)合藥典的要求對(duì)其測(cè)定方法及原理作簡(jiǎn)要說明，而有些內(nèi)容在其它相關(guān)章節(jié)里進(jìn)行介紹。

第二頁，共八十五頁，2022年，8月28日藥物溶液的制劑有注射劑；內(nèi)服的有合劑(mixtures)、芳香水劑(aromicwaters)、糖漿劑(syrups)、溶液劑(solutions)和醑劑(spirits)等；外用的有洗劑(lotions)、搽劑(liniments)、灌腸劑(enemas)、含漱劑(gargarisms)、滴耳劑(eardrops)、滴鼻劑(nosedrops)和溶液劑(solutions)等；另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射劑等代血漿制劑；締合膠體溶液是表面活性劑藥物溶液，如氯己定溶液等。第三頁，共八十五頁，2022年，8月28日第一節(jié)

藥用溶劑的種類與性質(zhì)

一、藥用溶劑的種類（一）水溶劑水是最常用的極性溶劑。其理化性質(zhì)穩(wěn)定，能與身體組織在生理上相適應(yīng)，吸收快，因此水溶性藥物多制備成水溶液。

（二）非水溶劑藥物在水中難溶，選擇適量的非水溶劑，可以增大藥物的溶解度。

第四頁，共八十五頁，2022年，8月28日1.醇類如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數(shù)能與水混合。2.二氧戊環(huán)類如甲醛縮甘油、4-羥甲基-1，3二氧戊環(huán)、5-羥基-1，3二氧戊環(huán)等，能與水、乙醇、酯類混合。3.醚類如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。4.酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。第五頁，共八十五頁，2022年，8月28日5.酯類如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。6.植物油類如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花油等，作為油性制劑與乳劑的油相。7.亞砜類

如二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。

第六頁，共八十五頁，2022年，8月28日二、藥用溶劑的性質(zhì)

溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度兩個(gè)參數(shù)的大小來衡量。

（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)

溶劑的介電常數(shù)表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子的極性大小。介電常數(shù)借助電容測(cè)定儀，通過測(cè)定溶劑的電容值C求得，是個(gè)無因次的數(shù)值，如式(8-1)所示。

第七頁，共八十五頁，2022年，8月28日ε＝c/c0(8-1)

式中，C0——在電容器中以空氣為介質(zhì)時(shí)的電容值，通常測(cè)得空氣的介電常數(shù)接近于1。常用溶劑的介電常數(shù)數(shù)據(jù)如表8-1，介電常數(shù)大的溶劑的極性大，介電常數(shù)小的極性小。如表8-2。第八頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-1一些溶劑的介電常數(shù)（20℃）溶劑介電常數(shù)溶劑介電常數(shù)H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0

第九頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶質(zhì)的溶解能力主要與溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力有關(guān)。溶質(zhì)與溶劑間的相互作用力主要表現(xiàn)在溶質(zhì)與溶劑的極性、介電常數(shù)、溶劑化作用、締合、形成氫鍵等，其中溶劑的介電常數(shù)大小順序可預(yù)測(cè)某些物質(zhì)的溶解性能，如表8-2。

第十頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-2物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑的介電常數(shù)（近似值）溶劑溶質(zhì)

極80水無機(jī)鹽,有機(jī)鹽水性50二醇類糖,鞣質(zhì)肥溶遞30甲醇,乙醇蓖麻油,蠟性減20醛,酮,氧化物樹脂,揮發(fā)油遞

5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蠟,烴類,汽油減↓0礦物油,植物油

↓

第十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日(二)溶解度參數(shù)(solubilityparameter)

溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。溶劑或溶質(zhì)的溶解度參數(shù)δi可用式(8-2)表示。(8-2)第十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日式中，ΔUi——分子間的內(nèi)聚能；Vi——物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積。在一定溫度下，分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化熱求得，即，

因此，

(8-3)式中，Vi——物質(zhì)在液態(tài)時(shí)T溫度下的摩爾體積；ΔHv——摩爾氣化熱；R——摩爾氣體常數(shù)；T——熱力學(xué)溫度。

第十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日例如求25℃時(shí)水的溶解度參數(shù)δ。測(cè)知H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol，=18.01cm3則

第十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日一些溶劑與藥物的溶解度參數(shù)如表8-3，8-4。

表8-3一些液體的摩爾體積與溶解度參數(shù)[1]乙醇甲醇液體V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2正己烷131.614.93乙醚104.815.75環(huán)己烷108.716.77四氯化碳97.117.80甲苯106.818.20乙酸乙酯98.518.20苯89.418.61氯仿80.719.02第十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日乙醇甲醇丙酮74.020.04二硫化碳60.020.46正丁醇91.523.11正辛醇157.721.07醋酸57.626.5958.526.5940.729.66二甲基亞砜71.326.591,2-丙二醇73.630.27甘油73.336.20水18.047.86第十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-4一些藥物的摩爾體積與溶解度參數(shù)晶體V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2苯甲酸10421.89咖啡因14428.84對(duì)羥基苯甲酸甲酯14524.14萘12319.64苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲22922.30第十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日生物膜的脂層的δ平均值為17.80±2.11，此值與正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36較接近，整個(gè)膜的δ平均值為21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系數(shù)時(shí)模擬生物膜相的一種溶劑。

由于溶解度參數(shù)表示同種分子間的內(nèi)聚力，所以兩組分的δ值越接近，它們?cè)揭谆ト堋Ｈ魞山M分間不形成氫鍵，也無其它復(fù)雜的相互作用，則二者的溶解度參數(shù)相等時(shí)，可形成理想溶液。有關(guān)溶解度參數(shù)可參考文獻(xiàn)[2,3]。

第十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日第二節(jié)

藥物溶解度與溶出速度

藥物的溶解度直接影響藥物的吸收與藥物在體內(nèi)的生物利用度，是制備藥物制劑時(shí)應(yīng)首先掌握的信息。一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法

溶解度（solubility）是指在一定溫度下藥物溶解在溶劑中達(dá)飽和時(shí)的濃度，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示，亦可用質(zhì)量摩爾濃度mol/kg或物質(zhì)的量濃度mol/L來表示。

第十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日例如咖啡因在20℃水溶液中溶解度為1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因時(shí)溶液達(dá)到飽和。各國(guó)藥典中常以近似溶解度的術(shù)語（如，1g藥物所需溶劑量ml）表示：極易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；極微溶(1:10000)；不溶(1:>10000)。藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國(guó)藥典、默克索引(TheMerkIndex)、專門性的溶解度手冊(cè)等。對(duì)一些查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，就需要通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定。第二十頁，共八十五頁，2022年，8月28日（二）溶解度的測(cè)定方法

藥物溶解度的測(cè)定[10]有分析法和定組成法。藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度（equilibriumsolubility）或稱表觀溶解度（apparentsolubility），因?yàn)樵趯?shí)際測(cè)定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的，尤其是酸、堿性藥物更是這樣，所以不同于藥物的特性溶解度（intrinsicsolubility）。

1.藥物的特性溶解度測(cè)定法藥物的特性溶解度是指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。

第二十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日特性溶解度的測(cè)定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。假設(shè)某藥物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測(cè)時(shí)配制四種濃度的溶液，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量（mg）與溶劑用量（ml）之比，即藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保證能夠供測(cè)試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。

第二十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日

圖8-1特性溶解度測(cè)定曲線

圖8-1直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線2表明藥物純度高，無解離與締合，無相互作用；直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)。

第二十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日測(cè)定溶解度時(shí)，要注意恒溫?cái)嚢韬瓦_(dá)到平衡的時(shí)間，不同藥物在溶劑中的溶解平衡時(shí)間由實(shí)驗(yàn)確定；測(cè)定取樣時(shí)要保持溫度與測(cè)試溫度一致和濾除未溶的藥物，這是影響測(cè)定的主要因素。

2．藥物的平衡溶解度測(cè)定法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測(cè)量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，如圖8-2，圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。第二十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日

圖8-2平衡溶解度測(cè)定曲線

第二十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日（三）影響藥物溶解度的因素1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu)

藥物分子在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間的分子間作用力相互作用的結(jié)果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度小；反之，溶解度大。又從實(shí)驗(yàn)中得出：“結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)易互溶”。

氫鍵對(duì)藥物溶解度影響較大，在極性溶劑中，如果藥物分子與溶劑分子之間可以形成氫鍵，則溶解度增大。如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。

第二十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日

2.藥物分子的溶劑化作用與水合作用

藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽離子和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽離子周圍保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低，這是由于半徑增加，離子場(chǎng)削弱，水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單價(jià)陽離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度，如表8-5。

第二十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-5藥物溶劑化對(duì)藥物熔點(diǎn)和溶解度的影響

藥物溶劑①熔點(diǎn)/℃25℃溶解度/mg/ml氨芐青霉素（無水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀酰磺胺嘧啶（無水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33第二十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日

戊醇（7：1）--0.33保泰松（無水物，Ⅳ型）1052.13

（無水物，Ⅲ型）932.34

異丁醛（Ⅰ型）802.89

環(huán)己烷（Ⅱ型）902.80①括號(hào)中為溶劑與藥物的摩爾比或晶型

第二十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日3．藥物的多晶型與粒子的大小

(1)多晶型影響[11]

多晶型現(xiàn)象在有機(jī)藥物中廣泛存在，同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列\(zhòng)晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型（polymorphism）。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2有三種晶型在水中溶解度分別為：Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L。無定型（amorphousforms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成無定型，其溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。

第三十頁，共八十五頁，2022年，8月28日假多晶型（pseudopolymorphism）藥物結(jié)晶過程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。如溶劑為水即為水合物。溶劑化物與非溶劑化物的熔點(diǎn)、溶解度和溶解速度等物理性質(zhì)不同，這是因?yàn)榻Y(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變影響晶格能所致。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物＜無水物＜溶劑化物的順序排列。例如導(dǎo)眠能無水物溶解度為40mg/100ml，而水化物為26mg/100ml。又如醋酸氟氫可的松的正戊醇化物溶解度比非溶劑化物提高5倍。其它藥物的溶劑化物影響見表8-5。第三十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日(2)粒子大小的影響

對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大，而對(duì)難溶性藥物的溶解度，當(dāng)粒子大小在r=0.1nm~100nm時(shí)與粒子大小有關(guān)，但粒子半徑大于2000nm時(shí)對(duì)溶解度無影響。在一定溫度下，難溶性藥物的溶解度，可用熱力學(xué)的方法導(dǎo)出與粒子大小的定量關(guān)系式，Ostwald-Freundlich方程：

(8-4)

式中，S1和S2——粒子半徑為r1和r2時(shí)的溶解度；——固體藥物的密度；——固體藥物與液態(tài)溶劑之間的界面張力；M——藥物的分子量；R——摩爾氣體常數(shù)；T——熱力學(xué)溫度。

第三十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日（8-4）式表示溶解度與粒子大小的關(guān)系，因?yàn)?，所以當(dāng)r1r2時(shí)，必然S2S1，說明小粒子具有較大的溶解度。

例如硫酸鈣在25℃水中，當(dāng)r＞2000nm時(shí)，溶解度為15.33mmol/L；當(dāng)r=300nm時(shí)，溶解度為18.2mmol/L。

第三十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日4．溫度的影響溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs<0。當(dāng)ΔHs>0時(shí)溶解度隨溫度升高而升高；如果ΔHs<0時(shí)溶解度隨溫度升高而降低。藥物溶解過程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：

（8-5）

式中，S1、S2——分別在溫度T1和T2下的溶解度；ΔHs——溶解焓，J/mol；R——摩爾氣體常數(shù)。若已知溶解焓ΔHs與某一溫度下的溶解度S1，則可由（8-5）式求得T-2下的溶解度S2。

第三十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日5．pH與同離子效應(yīng)(1)pH影響

多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類，這些藥物在水中溶解度受pH影響很大。對(duì)于弱酸性藥物，若已知pKa和S0，由（8-8）即可計(jì)算在任何pH下的表觀溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。

(8-6)第三十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日例如磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.010-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

計(jì)算結(jié)果表明，輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

第三十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日對(duì)于弱堿性藥物，若已知pKa和S0，由（8-7），（8-8）式即可計(jì)算弱堿在任何pH值的溶解度。此時(shí)也表明溶液的pH值高于計(jì)算值時(shí)弱堿即游離析出，即為弱堿溶解時(shí)的最高pH值

(8-7)或

第三十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日例如普魯卡因在25℃

pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？

計(jì)算表明注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時(shí)要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5。第三十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日(2)同離子效應(yīng)

若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相對(duì)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素?，F(xiàn)以某藥物的鹽酸鹽溶液為例。其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：

(8-9)式中，Ksp——鹽的溶度積。

第三十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日

如果與解離型濃度相比，非解離型的濃度小到可以忽略不計(jì)，則該藥物的溶解度St隨著[Cl-]的增加而減少，此時(shí)表觀溶度積為：

(8-10)除以上因素外，尚與離子強(qiáng)度、溫度及水性介質(zhì)的組成有關(guān)。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低，這是由于同離子效應(yīng)的影響。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

第四十頁，共八十五頁，2022年，8月28日6．混合溶劑的影響

許多液體制劑以水為溶劑，但對(duì)不溶或難溶于水的藥物，在水中加入一種或幾種與水互溶的其它溶劑而組成混合溶劑時(shí)，可使藥物溶解，將這種混合溶劑稱潛溶劑(cosolvents)。選用溶劑時(shí)，無論采用何種給藥途徑，必須考慮其毒性。如果是注射給藥還要考慮生理活性、刺激性、溶血、降壓、過敏等。油溶性藥物，也有用油類混合溶劑。

第四十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如0.5％氫化可的松注射液以水-乙醇為溶劑；鹽酸土霉素、醋酸去氫皮質(zhì)酮注射液等，則都以水-丙二醇為溶劑。潛溶劑提高藥物溶解度的原因，一般認(rèn)為是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。另外，潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。如乙醇和水或丙二醇和水組成的潛溶劑均降低了水的介電常數(shù)，增加對(duì)非解離藥物的溶解度。一個(gè)好的潛溶劑其介電常數(shù)一般為25~80第四十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日7．填加物的影響

(1)加入助溶劑

助溶或助溶劑（hydrotropy）指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度。這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），與藥物形成的絡(luò)合物。例如，碘在水中溶解度為1：2950，如加適量的碘化鉀，可明顯增加碘在水中溶解度，能配成含碘5%的水溶液。碘化鉀為助溶劑，增加碘溶解度的機(jī)理是KI與碘形成分子間的絡(luò)合物KI3

第四十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日常用的助溶劑可分為兩大類：一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。助溶劑的種類較多，其助溶劑機(jī)理復(fù)雜，有許多機(jī)理至今尚不清楚。因此，關(guān)于助溶劑的選擇尚無明確的規(guī)律可循，一般只能根據(jù)藥物性質(zhì)，選用與其能形成水溶性的分子間絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物，它們可以被吸收或者在體液中能釋放出藥物，以便吸收。常見難溶性藥物及其應(yīng)用的助溶劑見表8-6。

第四十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-6常見的難溶性藥物與其應(yīng)用的助溶劑

藥物助溶劑碘碘化鉀，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）咖啡因苯甲酸鈉，枸櫞酸鈉，水楊酸鈉，對(duì)氨基苯甲酸鈉，菸酰胺可可豆堿水楊酸鈉，苯甲酸鈉，菸酰胺茶堿二乙胺，其他脂肪族胺，菸酰胺，苯甲酸鈉蘆丁乙醇胺鹽酸奎寧烏拉坦，尿素核黃素菸酰胺，尿素，乙酰胺，苯甲酸鈉，水楊酸鈉，磷酸酯，PAS-Na，Vc-Na，吡嗪酰胺，四甲基尿素

，烏拉坦對(duì)羥基苯甲酸甲酯、丙酯菸酰胺，乙酰胺，脲，PEG4000第四十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日安絡(luò)血水楊酸鈉，菸酰胺，乙酰胺氫化可的松苯甲酸鈉，鄰、對(duì)、間羥苯甲酸鈉，菸酰胺，二乙胺去氧甾醇苯甲酸鈉，鄰、對(duì)、間羥苯甲酸鈉葡萄糖酸鈣乳酸鈣，α-糖酸鈣，枸櫞酸鈉，NaCl氯霉素N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，琥珀酸鈉四環(huán)素，土霉素水楊酸鈉，對(duì)羥基苯甲酸鈉，菸酰胺鏈霉素蛋氨酸，甘草酸紅霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸安定水楊酸第四十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日助溶劑用量采用以下方法來確定：已知在一定溫度下助溶劑的濃度與難溶性藥物在水中的溶解度可以呈線性關(guān)系，如圖8-3所示，以藥物在水中的溶解度S為縱坐標(biāo)，助溶劑的濃度C為橫坐標(biāo)，圖中無助溶劑時(shí)藥物溶解度為S0，當(dāng)助溶劑濃度為C1及C2時(shí)，藥物的溶解度相應(yīng)為S1及S2。再根據(jù)藥物臨床應(yīng)用的要求確定加入助溶劑的用量。

第四十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日S2S1S0圖8-3藥物溶解度與助溶劑關(guān)系圖第四十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日(2)加入增溶劑

增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑(solubilizer)，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)(solubilizates)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。

表面活性劑之所以能增加難溶性藥物在水中的溶解度，是由于表面活性劑在水中形成“膠團(tuán)”（micelles）的結(jié)果。由于膠團(tuán)的內(nèi)部與周圍溶劑的介電常數(shù)不同，難溶性藥物根據(jù)自身的化學(xué)性質(zhì)，以不同方式與膠團(tuán)相互作用，使藥物分子分散在膠團(tuán)中。

第四十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日例如非極性分子苯、甲苯等可溶解于膠團(tuán)的非極性中心區(qū)；具有極性基團(tuán)而不溶于水的藥物，如水楊酸等，在膠團(tuán)中定向排列，分子中的非極性部分插入膠團(tuán)的非極性中心區(qū)，其極性部分則伸入膠團(tuán)的親水基團(tuán)方向；對(duì)于極性基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)的藥物，如對(duì)羥基苯甲酸，則完全分布在膠團(tuán)的親水基之間。如膠團(tuán)是由非離子性表面活性劑形成的，則藥物分布在聚氧乙烯基形成的柵欄層中，見圖8-4；而對(duì)羥基苯甲酸酯類則分布在柵欄層和非極性中心區(qū)的交換處，其酯基剛好在非極性中心區(qū)。第五十頁，共八十五頁，2022年，8月28日?qǐng)D8-4增溶機(jī)理示意圖-增溶質(zhì)；1,2,3.離子型表面活性劑；4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán)

第五十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日增溶劑不僅可增加難溶性藥物溶解度，而且制得的增溶制劑穩(wěn)定性較好，有可能防止藥物的氧化和水解。如維生素A和D都易于氧化而失效，制成增容制劑后則可防止氧化，因?yàn)樗幬锴度氲侥z團(tuán)中與空氣隔絕而受到了保護(hù)。至于防止藥物的水解，可能是因?yàn)槟z團(tuán)上的電荷排斥或膠團(tuán)阻礙了催化水解的H+或OH-接近藥物之故。第五十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日二、溶出速度及影響溶出速度的因素

（一）藥物的溶出速度藥物的溶出速度是指單位時(shí)間單位面積上藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。藥物的溶解過程可用示意圖8-5表示，溶出過程包括兩個(gè)連續(xù)的階段。

飽和層擴(kuò)散層溶液主體圖8-5固體溶解示意圖第五十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日首先是溶質(zhì)分子從固體表面溶解，形成飽和層，然后在擴(kuò)散作用下經(jīng)過擴(kuò)散層，再在對(duì)流作用下進(jìn)入溶液主體中。固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：

(8-11)式中，dC/dt——溶出速度；A——固體的表面積；Cs——溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度；C——t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度；K——溶出速度常數(shù)。

第五十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日式中，D——溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)；V——溶出介質(zhì)的體積；h——擴(kuò)散層的厚度。當(dāng)Cs>>C（即C不超過10%Cs）時(shí)，則（8-11）式可簡(jiǎn)化為：

(8-12)

(8-13)(8-13)式的溶出條件稱為漏槽（sink）條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內(nèi)的吸收也被認(rèn)為是在漏槽條件下進(jìn)行。

第五十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日（二）影響溶出速度的因素

影響溶出速度因素可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析。1.固體的表面積

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對(duì)同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；對(duì)于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤(rùn)濕劑以改善固體粒子的分散度，增加溶出界面，這些都有利于提高溶出速度。2.溫度

溫度升高，藥物溶解度Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快。3.溶出介質(zhì)的體積

溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度(C)高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。

第五十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日4.擴(kuò)散系數(shù)

藥物在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶出介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。5.擴(kuò)散層的厚度

擴(kuò)散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān)，攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。上述影響藥物的溶出因素，僅就藥物與溶出介質(zhì)而言。片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料等因素以及溶出速度測(cè)定方法的影響，參見有關(guān)章節(jié)。

第五十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日第三節(jié)

藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法

一、藥物溶液的滲透壓（一）滲透壓藥物溶液中溶劑分子可自由通過半透膜，藥物分子不通過，膜的一側(cè)為溶液，另一側(cè)為溶劑，溶劑進(jìn)入膜內(nèi)溶液中達(dá)到滲透平衡，此時(shí)兩側(cè)溫度相等，兩側(cè)產(chǎn)生壓力差，此壓力差，即為溶液的滲透壓（osmoticpressure）。滲透壓對(duì)注射劑、滴眼劑、輸液等劑型具有重要意義。

第五十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日

π=mRT(8-14)式中，m——

藥物溶液的質(zhì)量摩爾濃度（mol/kg）；R——摩爾氣體常數(shù)；T——熱力學(xué)溫度。滲透壓是溶液的依數(shù)性質(zhì)。溶液滲透壓的大小取決于溶液中的質(zhì)點(diǎn)數(shù)目。

電解質(zhì)溶液的滲透壓，由于解離作用，以離子形式存在，（8-14）式需校正

π=imRT(8-15)式中，i——滲透系數(shù)。非電解質(zhì)稀溶液的滲透壓可用Van’tHoff公式計(jì)算：第五十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日(二)滲透壓測(cè)定方法[20]

滲透壓測(cè)定可由冰點(diǎn)降低法間接求得：

ΔT=Kfm(8-16)式中，Kf——冰點(diǎn)降低常數(shù)，溶劑不同，Kf值不同，對(duì)水溶劑Kf=1.86；m——非電解質(zhì)的質(zhì)量摩爾濃度（mol/kg）。由于電解質(zhì)溶液的解離作用，溶液中質(zhì)點(diǎn)數(shù)目發(fā)生改變，則（8-16）式同樣修正

ΔT=iKfm(8-17)式中，i——滲透系數(shù)。

第六十頁，共八十五頁，2022年，8月28日藥物溶液的滲透壓可由溶液的冰點(diǎn)降低值來求得，根據(jù)（8-14），（8-15），（8-16），（8-17）可導(dǎo)出溶液滲透壓π與該溶液的冰點(diǎn)降低值關(guān)系式如下：

π=RTΔT/Kf(8-18)測(cè)定藥物溶液的滲透壓時(shí)，只要能測(cè)得藥物溶液的冰點(diǎn)降低值，就可求出。對(duì)藥物的注射劑、滴眼劑等，要求制成等滲溶液。臨床上等滲溶液是指藥物溶液的滲透壓與血漿或淚液的滲透壓相等。正常人血漿滲透壓為749.6kPa。

第六十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日藥物溶液等滲濃度的計(jì)算：正常體溫為37℃，對(duì)非電解質(zhì)溶液，其等滲濃度可由（8-14）式計(jì)算m=π/RT=749.6/8.314310.15=0.291mol/L≈0.291mol/kg因?yàn)槭撬芤?，物質(zhì)量的濃度C(mol/L)與質(zhì)量摩爾濃度m(mol/kg)數(shù)值近似相等。即C≈m，即非電解質(zhì)藥物溶液的濃度為0.291mol/L時(shí)，都與血漿或淚液等滲。

第六十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日

滲透壓的單位以O(shè)sm表示，即滲透壓摩爾濃度。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子（分子或離子）在1L水中存在的濃度。通常是以毫滲(mOsm)為單位，1mOsm=1/1000mol/L。

第六十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日根據(jù)各國(guó)藥典規(guī)定，0.9%NaCl水溶液等滲溶液，其滲透壓應(yīng)為308mOsm(9×2×1000/58.45)是NaCl在溶液中全部解離i=2計(jì)算求得的。實(shí)際上0.9%NaCl溶液i值不等于2而是1.86，因此測(cè)得值為286mOsm。0.9%NaCl水溶液的冰點(diǎn)降低值△T＝iKfm=1.86×1.86×9/58.45=0.533℃。而正常人體血漿的冰點(diǎn)降低值△T＝0.52℃。因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值不得低于0.52℃。靜脈注射液在低滲時(shí)，溶劑向紅細(xì)胞內(nèi)滲透，使紅細(xì)胞脹裂而溶血，高滲時(shí)可使細(xì)胞發(fā)生皺縮。因此要求注射液為等滲溶液(isoosmoticsolution)，但應(yīng)注意等滲溶液是化學(xué)概念。不一定是生物學(xué)上的等張溶液。有的等滲溶液也產(chǎn)生溶血現(xiàn)象。第六十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日等張溶液(isotonicsolution)是指與紅細(xì)胞張力相等，也就是與細(xì)胞接觸時(shí)使細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)保持正常的溶液，所以等張是一個(gè)生物學(xué)概念。滲透壓只是維持細(xì)胞正常狀態(tài)諸多因素之一。某溶液是否等張與細(xì)胞膜種類有關(guān)。例如2.0%(W/V)硼酸溶液與眼角膜是等張，卻可使紅細(xì)胞迅速破裂，發(fā)生溶血。0.9%NaCl溶液是等滲溶液，也是等張溶液。多數(shù)藥物的等滲溶液也是等張溶液。只有部分藥物，例如鹽酸普魯卡因的等滲溶液也可使紅細(xì)胞破裂而溶血，此時(shí)以NaCl調(diào)節(jié)等滲可避免溶血。等滲溶液與等張溶液的區(qū)別，主要是紅細(xì)胞膜是生物膜，不是理想的半透膜。生物膜除水分子可以自由通過外，其他物質(zhì)也可以不同程度的通過，影響細(xì)胞膜的滲透平衡。等張溶液濃度的測(cè)定一般采用溶血法。第六十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日冰點(diǎn)降低法測(cè)定滲透壓摩爾濃度

對(duì)于低分子藥物采用半透膜直接測(cè)定滲透壓比較困難，故通常采用測(cè)量藥物溶液的冰點(diǎn)下降值來間接測(cè)定其滲透壓摩爾濃度。

ΔT=KfmΔT=iKfm第六十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日（1）測(cè)定裝置

圖8-6冰點(diǎn)下降法測(cè)滲透壓a.冷卻劑;b.冷卻槽;c.冷卻液;d.測(cè)試液;e.測(cè)試管;f.熱敏電阻溫度計(jì);g.振動(dòng)棒;h.磁頭;i.溫度控制顯示器可用精密的貝克曼溫度計(jì)（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ數(shù)字貝克曼溫度計(jì)測(cè)量，其他設(shè)備可參考藥典中凝固點(diǎn)測(cè)定。

第六十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日（2）操作

將測(cè)試液裝入測(cè)試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分和插入熱敏電阻浸入測(cè)試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，由儀器顯示此時(shí)的溫度（溶液的冰點(diǎn)），再測(cè)溶劑水的冰點(diǎn)，即求出ΔT，求得滲透壓摩爾濃度。（3）滲透壓比

一般確定藥物溶液滲透壓常采用與0.9%NaCl溶液滲透壓比來表示：

滲透壓比=OT/OS(8-19)式中，OT——測(cè)得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；OS——測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度。滲透壓等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)為低滲溶液。第六十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日二、藥物溶液的pH與pKa測(cè)定

一）藥物溶液的pH[21]1.生物體系pH

藥物溶液pH要求與生物體系的pH有關(guān)，因此首先了解生物體系pH。人體的各組織液均有一定pH值，如血液中血漿pH值為7.4，純胃液pH約為0.9等。各組織液pH值如表8-7。pH降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。

一般血液的pH小于7.0或大于7.8，超過緩沖容量，就會(huì)出現(xiàn)危急狀態(tài)。淚液pH為7.4，其緩沖容量很大，用蒸餾水稀釋15倍時(shí)，pH值仍不改變。第六十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-7人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.35~7.45淚液7.40髓液7.35~7.45唾液6.35~6.85眼玻璃液7.40胃液0.9~1.2胰液7.5~8.0尿4.8~7.5腸液7.0~8.0大便7.0~7.5膽囊膽汁5.4~6.9乳汁6.6~6.9第七十頁，共八十五頁，2022年，8月28日2.藥物溶液pH

藥物溶液pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對(duì)組織產(chǎn)生刺激，所以配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。在一般情況下，注射液pH應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，過酸或過堿在肌注時(shí)將引起疼痛和組織壞死；滴眼液pH應(yīng)為6~8，偏小或偏大均對(duì)眼睛有刺激。同時(shí)要考慮藥物溶液pH對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，應(yīng)選擇藥物變化速度小的pH值，有關(guān)藥物溶液pH在藥典中有規(guī)定，如甘露醇注射液pH4.5~6.5；利血平注射液pH2.5~3.5；葡萄糖注射液pH3.2~5.5等均是偏酸范圍。而谷氨酸鈉注射液pH7.5~8.5；氟尿嘧啶注射液pH8.4~9.2；磺胺嘧啶鈉注射液pH9.5~11.0，這就是考慮了藥物的穩(wěn)定性與藥物的溶解性。

第七十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日3.藥物溶液pH的測(cè)定

藥物溶液pH測(cè)定多采用pH計(jì)，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池測(cè)定。

玻璃電極｜測(cè)液‖參比電極(8-20)式中，pHS——標(biāo)準(zhǔn)液的pH值；ES

——以pH標(biāo)準(zhǔn)液組成電池時(shí)的電動(dòng)勢(shì)；E——以測(cè)液組成電池時(shí)的電動(dòng)勢(shì)；R——摩爾氣體常數(shù)；T——熱力學(xué)溫度；F——法拉第常數(shù)。

第七十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日二）藥物溶液的解離常數(shù)[15～19]

1.解離常數(shù)

弱電解質(zhì)藥物（弱酸、弱堿）在藥物中占有較大比例，具有一定的酸堿性。在藥物生產(chǎn)、制劑制備和藥物分析中常常利用、控制、調(diào)節(jié)藥物的酸堿性。藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。pKa是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo)。pKa實(shí)際上是指堿的共軛酸的pKa，因?yàn)楣曹椝岬乃嵝匀?，其共軛堿的堿性強(qiáng)，所以pKa值越大，堿性越強(qiáng)。

藥物的酸堿強(qiáng)度按pKa可分四級(jí)，如表8-8。常見藥物的解離常數(shù)見表8-9。第七十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日

pKa藥物酸性強(qiáng)度藥物堿性強(qiáng)度2強(qiáng)酸極弱堿2~7中強(qiáng)酸弱堿弱酸中強(qiáng)堿12極弱酸強(qiáng)堿表8-8藥物的酸堿強(qiáng)度

第七十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日表8-9常見藥物的解離常數(shù)（25℃）藥物pKa藥物pKa藥物pKa氨基比林5.10磺胺嘧啶6.50利多卡因7.90維生素C4.04氯霉素5.50戊巴比妥8.00阿司匹林3.50苯巴比妥7.40丁卡因8.50苯甲酸4.20吲哚美辛4.50茶堿8.70安替比林1.50可卡因8.40麻黃堿9.60保