新藥設(shè)計與開發(fā)期末考試答案及評分參考

新藥設(shè)計與開發(fā)期末考試答案及評分參考新藥設(shè)計與開發(fā)期末考試答案及評分參考一、名詞解釋（每題2分，共20分）1.存在于細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)，識別并專一性與特定配體結(jié)合，而產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)的大分子物質(zhì)。2.由國際命名委員會制定的可以在世界范圍內(nèi)使用而不受限制的藥物命名體系，其名稱能夠體現(xiàn)藥物活性的藥理學(xué)特性。3.指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物，但存在著活性不高、毒副作用過強等缺點的物質(zhì)，需要進(jìn)一步修飾和改造成為臨床使用的藥物。4.生物體由不同種類的活細(xì)胞分工組合而成，細(xì)胞之間需要保持聯(lián)系，把存在于人體內(nèi)部并起調(diào)節(jié)機體、維持生命協(xié)調(diào)運作的物質(zhì)稱為內(nèi)源活性物質(zhì)。5.具有相同數(shù)目的原子數(shù)和電子且電子的排列狀況相同的分子、原子或基團(tuán)，它們往往具有相近的性質(zhì)。凡是具有相似的物理、化學(xué)特征并能產(chǎn)生廣泛相似的生物活性的基團(tuán)或分子均可稱為生物電子等排體。6.前藥是一類體外活性小或者無活性，在體內(nèi)進(jìn)過酶或非酶作用而釋放出生物活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物，該設(shè)計原理著重于改善藥物的藥動學(xué)性質(zhì)，借助于體內(nèi)酶對其分解作用而釋放母體化合物而發(fā)揮作用。7.軟藥是一類本身具有治療活性的化學(xué)實體，在體內(nèi)完成治療作用后按照預(yù)定的代謝途徑和可控的代謝速率經(jīng)一步簡單的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性或無毒性的化合物。8.能與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和藥物。9.能被受體所識別，與受體識別、結(jié)合起關(guān)鍵作用的藥物分子的分子片段及三維空間位置的排布。10.存在于細(xì)胞膜上的對離子的滲透具有高度選擇性的孔道通路，它是神經(jīng)元、肌肉細(xì)胞等可興奮膜上的一類有跨膜結(jié)構(gòu)的特殊性的親水性大分子蛋白質(zhì)。二填空題（每題1分，共20分）1.酶受體離子通道核酸（其中任意一個為多糖也對）2.代表性隨機性重復(fù)性合理性3.藥效基團(tuán)藥動基團(tuán)毒性基團(tuán)4.細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（或第一信使）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（或第二信使）5.占領(lǐng)學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說占領(lǐng)活化學(xué)說6.同系物變換環(huán)結(jié)構(gòu)的改變不飽和基團(tuán)的引入空間效應(yīng)基團(tuán)的引入三簡答題（每題6分，共30分）1.答：主要有三大部分：（1）藥學(xué)研究：包括a藥物化學(xué)領(lǐng)域研究、b制劑學(xué)研究、c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。（2分）（2）藥理研究：包括a主要藥效學(xué)研究，其中包括復(fù)方藥效學(xué)在內(nèi)；b藥動學(xué)，新藥對人體主要器官系統(tǒng)的影響。（2分）（3）臨床前毒理學(xué)研究：包括a急性毒性及亞急性毒性研究；b慢性毒性研究；c局部毒性研究；d特殊毒性研究。（2分）2.答：靶標(biāo)，又稱靶點，是一種存在于人體組織器官上，或細(xì)胞膜及胞內(nèi)上，能夠特異性識別藥物、激素等并發(fā)生特定生物學(xué)效應(yīng)的位點或大分子結(jié)構(gòu)，廣義上說，它包括受體、酶、離子通道、核酸及多糖等。（2分）應(yīng)有針對性的根據(jù)疾病的類型及作用部位來篩選靶標(biāo)。尋找并確認(rèn)靶標(biāo)的方法主要依賴于生物技術(shù)手段：方法1基因重組、基因敲除法，即利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型，或進(jìn)行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關(guān)的靶標(biāo)；（2分）方法2利用反義核甘酸技術(shù)，通過抑制特定的信使RNA,對其蛋白質(zhì)的翻譯來確認(rèn)新的靶標(biāo)。（2分）3.答：常見的有三種命名體系（1）化學(xué)名由國際純粹化學(xué)聯(lián)合會和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會、國際生化聯(lián)合會等機構(gòu)制定，其特點是a冗長，不容易掌握和記憶；b名稱與藥理活性毫無關(guān)聯(lián)。（2分）（2）國際非專有名由國際命名委員會制定，其特點為：a可以在世界范圍內(nèi)使用不受限制；13名稱體現(xiàn)了藥物活性成分的藥理學(xué)特性；c易于被醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人員理解和記憶。（2分）（3）商品名由藥品制造企業(yè)所選定，并在國家商標(biāo)局或?qū)＠肿?，受到法律保護(hù)，批準(zhǔn)上市后的藥物名稱常用于醫(yī)師或藥師的處方中，其特點是：a受國家法律保護(hù)；b企業(yè)可以用此來保護(hù)自己的市場地位和品牌優(yōu)勢。（2分）4.答：（1）快速經(jīng)濟(jì)：受體可以從器官組織中分離出來，作為體外模型，在試管中即可完成整個研究過程。在受體與配基作用達(dá)到平衡的時間一般小于1.5h,幾十種受體同時試驗，每天可篩選藥物達(dá)上百種。（2分）（2）可及早篩除選擇性差的藥物：如果某化合物能同時與多種受體作用，即可判定其選擇性差，產(chǎn)生副作用的幾率很大。（2分）（3）彌補動物試驗的不足。藥物進(jìn)入動物體內(nèi)往往大部分被分解、轉(zhuǎn)化。而用受體直接試驗，避免了作用前分解。（1分）（4）有利于構(gòu)-效關(guān)系的研究。（1分）5.答：（1）拼合原理，其含義為將兩種藥物的藥效基團(tuán)拼合在一個分子中或者將兩者的藥效結(jié)構(gòu)單元通過共價鍵融合到一個分子中，使形成的藥物或兼有兩者的藥理活性，強化藥理作用；或減少毒副作用；或者取長補短、發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用。（2分）（2）拼合操作的方式有a通過中間分子的連接，Dl-Cn-D2,此方式可以用連接基團(tuán)調(diào)節(jié)2分子藥物的空間距離；b直接連接；c重疊連接，往往采用頭尾式的連接。（2分）（3）拼合設(shè)計攣藥的例子：貝諾酯的合成：將阿司匹林和對乙酰氨基酚的拼合：00H0+03000CH30CH33H0阿司匹林和對乙酰氨基酚都為解熱鎮(zhèn)痛藥，拼合后能夠協(xié)同發(fā)揮作用；阿司匹林的侵基對胃粘膜有刺激作用，長期服用易引起胃潰瘍，對乙酰氨基酚分子中的酚羥基易導(dǎo)致腎毒性，因此，將兩者的?；头恿u基縮合為酯，毒副作用減小。（2分）注：舉其它例子只要合理即可。如舒它西林的設(shè)計：將氨節(jié)西林和舒巴坦進(jìn)行拼合氨節(jié)西林，是一種內(nèi)酰胺類抗生素，分子中的內(nèi)酰胺環(huán)易被細(xì)菌分泌產(chǎn)生的酶開環(huán)而失活，失去抗菌能力，將有抑制B-內(nèi)酰胺酶活性的舒巴坦與氨節(jié)西林拼合，有效防止氨節(jié)西林開環(huán)失活，其木身也是一種抗菌藥物，協(xié)同發(fā)揮抗菌作用。四、論述題（每題10分，共30分）1.答：（1）經(jīng)驗積累：《神農(nóng)百草經(jīng)》、《本草綱目》是我國古代有志于藥物學(xué)探索和研究的人民通過親身的嘗試和對病人的使用效果的記錄和總結(jié)，其發(fā)現(xiàn)新藥的方法是對自己和他人經(jīng)驗積累總結(jié)。（1分）（2）偶然發(fā)現(xiàn)：1921年，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素。（1分）（3）活性篩選：采用現(xiàn)代科技手段，結(jié)合藥物化學(xué)和生物學(xué)知識，有目的的篩選各種來源得到的化合物，篩選方法有定向篩選和綜合性篩選。（2分）（4）天然物質(zhì)中提取：運用天然藥物化學(xué)的方法，從動物、植物、礦物中分離提取各種單一組分，鑒定其化學(xué)結(jié)構(gòu)并做藥理學(xué)實驗。如從大黃中提取各種蕙醍類化合物。（1分）（5）化學(xué)合成：人工合成各種化合物，最常用的是“定向化學(xué)合成法”，它以其他途徑發(fā)現(xiàn)的新化學(xué)實體分子作為先導(dǎo)化合物，合成其結(jié)構(gòu)類似物，或?qū)ζ溥M(jìn)行修飾改造。例如，由1962年發(fā)現(xiàn)的蔡嚏酸進(jìn)過一系列改造合成了毗哌酸、氟哌酸（諾氟沙星）、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等抗菌性能更好的藥物。（2分）（6）老藥新用：往往是臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，如阿司匹林，新發(fā)現(xiàn)其有抗血栓功能，開發(fā)為抗腦血栓腸溶片。（1分）（7）副作用轉(zhuǎn)換：研究某一病癥的副作用，可能恰為其它病癥的治療作用。例如：長春花堿治療腫瘤過程中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致白細(xì)胞減少，該副作用可開發(fā)為抗白血病藥。（1分）（8）代謝啟迪：藥物經(jīng)吸收后，一部分以原型排除，一部分轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì)，其代謝中間產(chǎn)物有可能有生物活性。（1分）2.答：臨床研究階段分為四期進(jìn)行I期臨床：在健康志愿者進(jìn)行試驗，取20'100例，用藥1個月，主考察藥動學(xué)、人體生物利用度、耐受量及ADME規(guī)范等，主要目的是驗證其安全性。（2分）II期臨床：轉(zhuǎn)為在患者身上試驗，主要研究內(nèi)容為對何種疾病有效、有效劑量范圍、最佳給藥途徑及方案。試驗應(yīng)符合四性原則，即“代表性、重復(fù)性、隨機性和合理性”。對技術(shù)上的要求為：a對照實驗分測試組和對照組；b雙盲法隨機分組測試；c對藥效的評價按“四級評定法”計算；d要求有病例觀察表、化驗結(jié)果等完整詳細(xì)的原始記錄。（3分）HI期臨床：是擴(kuò)大了的II期臨床，按照II期臨床的試驗方法、要求和標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)完成300例病人的試驗測試，主要考察有效性和安全性（2分）。IV期臨床：藥物上市后的臨床試驗，又稱“上市后的監(jiān)察”，內(nèi)容包括a擴(kuò)大臨床試驗；b特殊對象（小孩、孕婦等）的臨床試驗；c補充臨床試驗；d不良反應(yīng)考察等。主要目的是考察大量人群長期應(yīng)用后的不良反應(yīng)，劑量和給藥方案的修正。（3分）3.答：（1）前藥是一類體外活性小或者無活性，在體內(nèi)進(jìn)過酶或非酶作用而釋放出生物活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物，該設(shè)計原理看重于改善藥物的藥動學(xué)性質(zhì)，借助于體內(nèi)酶對其分解作用而釋放母體化合物而發(fā)揮作用。（3分）（2）按發(fā)揮作用的過程，前藥分兩種類型。一種稱為生物前體，即未經(jīng)修飾的原始分子借助生物轉(zhuǎn)化才顯藥理作用的化合物。如白浪多息經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化后成為磺胺類藥物。另一種稱為載體前藥，是指本身具有藥理活性的分子，經(jīng)過結(jié)果修飾成為連有載體基團(tuán)的藥物，前藥=原藥+載體或片斷或基團(tuán)。（3分）（3）制備：a以酯鍵連接母藥與載體制備酯類前藥。如果母藥中含有羥基或以基等基團(tuán)，可成酯。含羥基母藥可與以酸類化合物或酰氯類化合物或環(huán)狀酸酎反應(yīng)，如甲颯霉素與甘氨酸反應(yīng)制備了甲硯霉素甘氨酸酯增加了水溶性、保