糖尿病伴高血壓患者治療的選擇

糖尿病伴高血壓患者治療的選擇第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日概要糖尿病臨床問題總覽RAAS阻斷：ARB和ACEI多效性--ARB對糖尿病伴高血壓患者的保護(hù)作用ARB與ACEI的安全性指南及專家共識(shí)第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日糖尿病合并高血壓的患病率

共病導(dǎo)致心血管疾病危險(xiǎn)性增加2倍**與患高血壓但無糖尿病的病人相比2型糖尿病患者60%以上合并高血壓AdaptedfromAmericanDiabetesAssociationDiabetesCare2004;27(suppl1):S65–S67;UKPDSBMJ1998;317:703–713.第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日高血壓和糖尿病對心血管疾病死亡率

的聯(lián)合影響*050100150200250300≥200180–199160–179140–159120–139<120Systolicbloodpressure

(mmHg)CVDdeathrate

(per10,000person-years)未患糖尿病患糖尿病AdaptedfromStamlerJetalDiabetesCare1993;16(2):435–444.*ThisanalysisbyStamleretalincludedacohortofmorethan342,000menaged35to57yearswhodidnothavediabetes,andacohortof5163menwhodidhavediabetesatbaseline.Thehealthstatusofstudyparticipantswasfollowedthroughanaverageof12years.第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日概要糖尿病臨床問題總覽RAAS阻斷：ARB和ACEI多效性--ARB對糖尿病伴高血壓患者的保護(hù)作用ARB與ACEI的安全性指南及專家共識(shí)第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日對RAS系統(tǒng)阻斷的差異:ACEIvsARB非腎素途徑(如:PA)血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT1受體AT2受體腎小球硬化水鈉潴留SMC增殖血管收縮血管舒張緩激肽釋放抗增殖腎素ACE緩激肽降解產(chǎn)物ACEIARB完全徹底阻斷RAS系統(tǒng)非ACE途徑(如:靡酶)長期使用出現(xiàn)AngII”逃逸”ACEI干咳、GFR↓第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日MooserV,etal.JCardiovascPharmacol.1990;15:276-282ACEI不完全抑制AII在7個(gè)健康人體中服用ACEIQD10天

所有人第10天的濃度高于第1天 –非ACE蛋白酶，尤其是胃促胰蛋白酶

–大量的作用（穩(wěn)定的AII/AI比率）

*與第1天相比P<0.05

第1天第10天服藥后的小時(shí)數(shù)246420051015血漿AII(pg/mL)*第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日*********血漿AngII(pg/ml)血漿ACE(mmol/ml/min)1008060402003020100長期使用ACEI出現(xiàn)AII的逃逸現(xiàn)象安慰劑4h24h123456第1天*p<0.001versusplacebo.ModifiedfromJournalCardiovascularPharmacology1982;966-72月第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日ARB與ACEI的區(qū)別ARBACEI作用機(jī)理與AT1受體結(jié)合,具有高度的選擇性選擇性高度的選擇性,副作用小選擇性低,同時(shí)抑制緩激肽的降解降壓作用明確明確副作用發(fā)生率低

同安慰劑相似咳嗽發(fā)生率,20~30%血K+

的影響很少發(fā)生高鉀血癥易引起高鉀血癥對GFR的影響較小引起GFR下降對尿酸的影響其中科素亞有降尿酸不明確對AT2的作用刺激AT2的作用-抑制ACE的作用，ACE的生成存在非ACE的途徑第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日概要糖尿病臨床問題總覽RAAS阻斷：ARB和ACEI多效性--ARB對糖尿病伴高血壓患者的保護(hù)作用ARB與ACEI的安全性指南及專家共識(shí)第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日科素亞的多效性最終帶來了心腦血管的益處●24小時(shí)有效降壓22%●獨(dú)特降低尿酸29%

●逆轉(zhuǎn)左心室肥厚29%●減少尿蛋白20%KjeldsenS.E,etal.BloodPressure.2007;16:344-346.第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日雙重阻斷，更強(qiáng)更久降壓

氯沙坦母體EXP3174AT1受體氯沙坦與EXP3174均能阻斷AT1受體，且作用時(shí)間持久競爭性阻斷其他ARB競爭性或非競爭性阻斷

AT1受體非競爭性阻斷GoaKL,WagstaffAJ.Drugs.May1996;51(5):820-845.第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日科素亞雙重阻斷保證真正24小時(shí)持續(xù)平穩(wěn)降壓白天(8:00-19:59)夜晚(20:00-7:59)最后2小時(shí)(6:00-7:59)最后4小時(shí)(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治療8周后舒張壓自基線的改變(mmHg)氯沙坦50mg/天(n=134)纈沙坦80mg/天(n=130)厄貝沙坦150mg/天(n=134)SmithDHG,etal.AmJCVDrugs.2005;5(1):41-50.第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日尿酸約占科素亞?治療心血管益處的29%氯沙坦降低尿酸這一作用與其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，其他ARB類藥物無此作用……-------摘自朱嘉良.中華高血壓雜志.

在氯沙坦對于主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治療效應(yīng)中，尿酸估計(jì)占29%(P=0.004)。

-------摘自H?ieggenA,etal.朱嘉良.中華高血壓雜志.2007;15(Suppl0:29-31.H?ieggenA,etal.KidneyInternational.2004;65:1041–1049.第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日科素亞?通過抑制URAT1降低尿酸BurnieM,etal.KidneyInternational.1996,49:1787-1790.Hamada1T,etal.AmJHypertens2008;xx:xxx–xxx.尿酸鹽urate重吸收XX氯沙坦尿酸鹽URAT1=尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1x=乳酸,a-酮戊二酸,琥珀酸,β-羥丁酸,乙酰乙酸,煙酸鹽等URAT1第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日LIFE研究：科素亞更有效降低LVMILVMI自基線的變化(g/m2)*p=0.021LVMI：左室重量指數(shù)氯沙坦(n=479)阿替洛爾(n=481)–20–15–10–50–25第1年第2年第3年第4年第5年最后一次

超聲心動(dòng)圖檢查*DevereuxetalCirculation2004;110(11):1456–1462.第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI與基線的變化g/M2科素亞（氯沙坦鉀）方案(n=121)卡維地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)+*P<0.001,+P<0.01與基線相比**科素亞更有效降低LVMITedesco,etal.JClinHypertens2006;8:634-641第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日

LIFE研究:科素亞對高血壓患者

蛋白尿的影響*Wilcoxon隊(duì)列均P<0.001事件(年)相比于基線的中位數(shù)變化(mg/mmol)*****IbsenetalJ.Hypertension22:1805-1811,2004第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算RENNAAL:科素亞顯著降低蛋白尿

起效迅速持續(xù)有效BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345(12):861–869.ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿與基線的變化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013個(gè)月3.5年1年6個(gè)月安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究科素亞可更顯著降低ESRD危險(xiǎn)達(dá)28%ESRD發(fā)生率%第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日科素亞綜合的藥理作用帶來了獨(dú)特的心腦血管益處

UricacidexcretionPPARgammaSNSinhibitonAnti-infl/AntiplateletAT1-blockadeAT2-stimulationEXP3179EXP3179Losartan/Exp3174Losartan第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日科素亞多效性的臨床意義●科素亞的多效性協(xié)同作用有利于降壓治療中多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合控制，有助于保護(hù)靶器官和干預(yù)病理生理環(huán)節(jié)，從而可能轉(zhuǎn)化為更大程度地降低心血管危險(xiǎn)?！駠H性大型臨床研究結(jié)果的陸續(xù)公布，奠定了以科素亞為代表的ARB在治療高血壓保護(hù)心腦血管方面的地位。科素亞在強(qiáng)效降壓基礎(chǔ)上，全面保護(hù)靶器官，降低心腦血管危險(xiǎn)，成為臨床優(yōu)化選擇降壓藥物的重要依據(jù)。第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日血管緊張素II在心血管事件鏈中的作用

及相關(guān)臨床研究OPTIMAALVaL-HeFTELITEI/IICHARMVALUEACCESS危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓動(dòng)脈粥樣硬化

和左室肥厚心肌梗死&卒中心室肥大／充血性心衰重塑充血性心衰／再發(fā)卒中終末期心臟病／腦損害&癡呆心／腦血死亡LIFESCOPEVALIANTDzau,Braunwald.AmHeartJ1991;121:1244-63第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日ARB與ACEI在原發(fā)性高血壓治療中證據(jù)比較血壓控制證據(jù)強(qiáng)度：高在降壓治療的長期獲益方面ARB與ACEI相似該結(jié)論來自于50個(gè)研究的證據(jù)基礎(chǔ)（47個(gè)臨床隨機(jī)對照研究，1個(gè)非臨床隨機(jī)對照研究，1個(gè)回顧性隊(duì)列分析，和1例對照研究）n=13,532，隨訪時(shí)間12周-5年（中位時(shí)間16.5周)死亡率和嚴(yán)重心血管事件證據(jù)強(qiáng)度：中ACEI與ARB無差異(共包括9個(gè)研究,n=3,356)AgencyforHealthcareResearchandQualityreport第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日ACEI/ARB心血管保護(hù)作用無顯著差異BerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-76研究患者類型藥物結(jié)果REVOLD心力衰竭坎地沙坦vs依那普利無顯著性差異ELITEI，II心力衰竭氯沙坦vs卡托普利無顯著性差異OPTIMAAL急性心梗氯沙坦vs卡托普利無顯著性差異VALIANT急性心梗纈沙坦vs卡托普利無顯著性差異第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓內(nèi)皮細(xì)胞功能不良微量蛋白尿腎病性蛋白尿顯著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中的作用

及相關(guān)的臨床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日ACEI在腎臟保護(hù)方面的作用并不一致研究患者數(shù)對照組腎功能蛋白尿微量蛋白尿Ravidetal.94安慰劑保持降低UK糖尿病預(yù)期研究758β阻滯劑無差異無差異Estacioetal.470CCB無差異無差異Ruggenentietal.27常規(guī)治療無差異未評(píng)估HOPE研究者研究3577安慰劑未評(píng)估降低Marreetal.4912安慰劑未評(píng)估無差異DETAIL250AIIA無差異無差異顯著蛋白尿Lebovitzetal.121常規(guī)治療保持降低Bakrisetal.52CCB無差異無差異

β阻滯劑保持降低Ahmadetal.103安慰劑無差異降低Nielsenetal.43β阻滯劑無差異降低Fogarietal.107CCB無差異降低ACEI在2型糖尿病腎病研究中的腎臟保護(hù)效果的評(píng)估BurnierMetal.JournalofHypertension2006,24:11–25第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日ACEI對2型糖尿病的

腎臟保護(hù)作用尚不明確研究N治療(ACEIvs.)ACEI治療終點(diǎn)評(píng)估蛋白尿腎功能ESRDRavidetal.AnnInternMed118:577,199394安慰劑改善穩(wěn)定NDLebovitzetal.KidneyInt45(Suppl45):S150,1994121常規(guī)治療改善穩(wěn)定

(基線UA≤300mg/d)ND無額外的穩(wěn)定作用

(基線UA>300mg/d)Ahmadetal.DiabetesCare20:1576,1997103安慰劑改善無額外的穩(wěn)定作用NDFogarietal.JHumHypertens13:47,1999107CCB改善無額外的穩(wěn)定作用NDEstacioetal.NEnglJMed338:645(ABCD),1998470CCB無改善無額外的穩(wěn)定作用NDRuggenentietal.AmJKidneyDis35:1155,2000(REIN)27常規(guī)治療ND無額外的穩(wěn)定作用(腎功能惡化)無改善HOPEStudyInvestigators,Lancet355:253,20003577安慰劑改善不能確定無改善ESRD=終末期腎病;CCB=鈣拮抗劑;ND=不能確定BrennerBM,etal.KidneyIntSuppl.2003;(83):S77-85第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日概要糖尿病臨床問題總覽RAAS阻斷：ARB和ACEI多效性--ARB對糖尿病伴高血壓患者的保護(hù)作用ARB與ACEI的安全性指南及專家共識(shí)第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日常見不良反應(yīng)發(fā)生率：ARBvs.ACEI對30個(gè)臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)6%8%3%7%10%10%0%5%10%15%20%25%30%頭暈眼花頭痛咳嗽平均不良反應(yīng)發(fā)生率(%)ARBACEIAgencyforHealthcareResearchandQualityreport第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日ARB的耐受性顯著優(yōu)于ACEIBerlT,etal.JAmSocNephrol2004,15:S71-76不良事件發(fā)生率%P0.002P=0.001P=0.001第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日ARB的持續(xù)用藥率高于ACEI證據(jù)級(jí)別：中度ARBsACEIs 研究用藥持續(xù)時(shí)間繼續(xù)用藥轉(zhuǎn)換其他用藥停藥率Saitoetal.16.6月70%28%2%89%9%2%繼續(xù)用藥轉(zhuǎn)換其他用藥停藥率Mazzagliaetal.1年~50%~8%~42%~50%~10%~40%1年58%9%33%64%7%29%4年46.5%18.9%34.6%50.8%16.5%32.7%Bloometal./Conlinetal.1年——41%——34%2年——53%——44%3年——60%——47%Bourgaultetal.AgencyforHealthcareResearchandQualityreport第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日概要糖尿病臨床問題總覽RAAS阻斷：ARB和ACEI多效性--ARB對糖尿病伴高血壓患者的保護(hù)作用ARB與ACEI的安全性指南及專家共識(shí)第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日ADA(美國糖尿病協(xié)會(huì))治療指南推薦：

2型糖尿病高血壓首選ARB類藥物“Inthetreatmentofalbuminuia/nephropathy,bothACEin