中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病-多發(fā)性硬化

第十一章中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病DemyelinatingDiseasesoftheCentralNervousSystem本章重點(diǎn)2.多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)？1.什么是脫髓鞘??？保護(hù)軸索傳導(dǎo)沖動(dòng)絕緣作用髓鞘的生理功能髓鞘組成&生理功能

◆髓鞘:包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的脂質(zhì)細(xì)胞膜◆周圍神經(jīng)髓鞘:來源于雪旺細(xì)胞◆中樞神經(jīng)髓鞘:來源于少突膠質(zhì)細(xì)胞病理特點(diǎn)脫髓鞘疾病概念脫髓鞘疾病(demyelinativediseases):

一組腦和脊髓以髓鞘破壞或髓鞘脫失病變?yōu)橹饕卣鞯募膊?脫髓鞘是特征性病理表現(xiàn)①神經(jīng)纖維髓鞘破壞,病灶呈多發(fā)性播散性。②分布于CNS白質(zhì),沿小靜脈周圍炎癥細(xì)胞袖套狀浸潤(rùn)。③神經(jīng)細(xì)胞\軸突&支持組織保持相對(duì)完整◆

Schilder病◆壞死性出血性白質(zhì)腦炎軸突&髓鞘損害均嚴(yán)重,仍在本組討論神經(jīng)脫髓鞘示意圖破壞的神經(jīng)髓鞘神經(jīng)纖維損傷的髓鞘神經(jīng)細(xì)胞正常的神經(jīng)神經(jīng)脫髓鞘示意圖正常髓鞘的脫髓鞘病原發(fā)性繼發(fā)性多發(fā)性硬化視神經(jīng)脊髓炎彌漫性硬化同心圓硬化播散性腦脊髓炎缺血性卒中

CO中毒腦橋髓鞘中央溶解癥其他因素(腦外傷\腫瘤等)髓鞘形成障礙性疾病異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良免疫介導(dǎo)的炎細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病分類第一節(jié)多發(fā)性硬化

(MultipleSclerosis,MS)

發(fā)病率較高呈慢性病程傾向于年輕人罹患估計(jì)全球年輕

MS患者約100萬概念MS主要臨床特點(diǎn)CNS白質(zhì)散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)緩解復(fù)發(fā)，癥狀\體征空間多發(fā)性&病程的時(shí)間多發(fā)性。

MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)炎癥脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn),遺傳易感個(gè)體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫病病因&發(fā)病機(jī)制迄今不明,MS可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病流行病學(xué):MS與兒童期病毒感染有關(guān),如嗜神經(jīng)病毒(麻疹病毒),但MS腦組織未分離出病毒1.病毒感染&自身免疫◆用髓鞘堿性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,造成MS實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型--實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)

◆將MBP多肽致敏的細(xì)胞系轉(zhuǎn)輸給正常大鼠,也引起EAE病因&發(fā)病機(jī)制分子模擬學(xué)

(molecularmimicry﹚◆感染病毒可能與CNS髓鞘蛋白&少突膠質(zhì)細(xì)胞存在共同抗原◆病毒氨基酸序列與MBP等髓鞘組分多肽氨基酸序列相同或極相近◆T細(xì)胞激活&生成抗病毒抗體與髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)→脫髓鞘病變自身免疫與MS的脫髓鞘過程病因&發(fā)病機(jī)制2.遺傳因素

◆MS有明顯家族傾向

◆兩同胞可同時(shí)罹患

◆約15%的MS患者有一患病親屬

◆患者一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)較一般人群大12~15倍◆MS遺傳易感性可能由多數(shù)微效基因相互作用,決定MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中國(guó)預(yù)測(cè)為2:10萬,面對(duì)較大的人口基數(shù),MS仍是嚴(yán)峻問題病因&發(fā)病機(jī)制3.環(huán)境因素MS發(fā)病率隨緯度增高而呈增加趨勢(shì)

■MS在高社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位群體較常見提示與貧窮無關(guān)發(fā)病率:北歐\北美\澳洲溫約100:10萬(1:1000),亞洲&非洲約5:10萬流行病學(xué)■MS流行病學(xué)受人種遺傳影響■愛斯基摩人\西伯利亞雅庫(kù)特人\非洲班圖人\吉普賽人不罹患MS■

MS與6號(hào)染色體組織相容性抗原HLA-DR位點(diǎn)相關(guān)■表達(dá)最強(qiáng)的是HLA-DR2病理◆腦&脊髓冠狀切面:粉灰色分散的形態(tài)各異脫髓鞘病灶,直徑1~20mm,半卵圓中心&腦室周圍,側(cè)腦室角最多見◆早期:缺乏炎性細(xì)胞反應(yīng),病灶色淡\邊界不清,稱影(shadowplaque)◆我國(guó)急性病例多見軟化壞死灶,呈海綿狀空洞,與歐美典型硬化斑不同大腦白質(zhì)\脊髓\腦干\小腦\視神經(jīng)&視交叉髓鞘脫失膠質(zhì)細(xì)胞增生淋巴細(xì)胞套病理局灶性\散在髓鞘脫失,伴淋巴細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤(rùn),反應(yīng)性少突膠質(zhì)細(xì)胞增生,軸突相對(duì)完好臨床表現(xiàn)臨床特點(diǎn)◆MS急性\亞急性&慢性起病◆我國(guó)急性\亞急性較多MS臨床表現(xiàn)復(fù)雜臨床表現(xiàn)1.首發(fā)癥狀◆≥1個(gè)肢體無力\麻木\刺痛感◆單眼突發(fā)視力喪失\視物模糊&復(fù)視,平衡障礙◆膀胱功能障礙(尿急或不暢)◆急性&逐漸進(jìn)展痙攣性輕截癱&感覺缺失◆持續(xù)數(shù)d\數(shù)w消失,緩解期數(shù)mon\數(shù)y要點(diǎn)提示MS臨床特點(diǎn)◆MS患者的體征多于癥狀,患者主訴一側(cè)下肢無力\走路不穩(wěn)&麻木感,檢查時(shí)卻可能發(fā)現(xiàn)雙側(cè)錐束征或Babinski征◆眼球震顫&核間性眼肌麻痹并存指示為腦干病灶,是高度提示MS的兩個(gè)體征臨床表現(xiàn)2.復(fù)發(fā)◆感染可引起復(fù)發(fā)◆女性分娩后3個(gè)月易復(fù)發(fā)◆體溫升高能使穩(wěn)定的病情暫時(shí)惡化◆復(fù)發(fā)次數(shù)可多達(dá)10余次或更多,多次復(fù)發(fā)后無力\僵硬\感覺障礙\肢體不穩(wěn)\視覺損害&尿失禁可愈來愈重臨床表現(xiàn)3.常見的癥狀體征(1)常見不對(duì)稱痙攣性輕截癱,下肢無力&沉重感(2)視力障礙自一側(cè),再侵犯另側(cè);或兩眼先后受累發(fā)病較急,常緩解-復(fù)發(fā),數(shù)周后可恢復(fù)(3)眼震多水平或水平+旋轉(zhuǎn),復(fù)視約占1/3◆病變侵犯內(nèi)側(cè)縱束→核間性眼肌麻痹◆腦橋旁正中網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(PPRF)→一個(gè)半綜合征◆少見:中樞性&周圍性面癱\耳聾\耳鳴\眩暈\構(gòu)音障礙\吞咽困難臨床表現(xiàn)(4)半數(shù)患者感覺障礙,包括深感覺障礙&Romberg征(5)半數(shù)病例共濟(jì)失調(diào),Charcot三主征(眼震\意向震顫\吟詩(shī)樣語(yǔ)言),僅見于部分晚期患者(6)神經(jīng)電生理證實(shí),MS可合并周圍N損害,如PN\多發(fā)性單N病(P1與CNS-MBP為同一組分)

(7)可出現(xiàn)欣快\興奮\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\強(qiáng)哭強(qiáng)笑\反應(yīng)遲鈍\重復(fù)語(yǔ)言\猜疑\\迫害妄想等MS極罕見的癥狀,可作為除外標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)◆失語(yǔ)癥◆偏盲◆錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙◆嚴(yán)重肌萎縮&肌束顫動(dòng)臨床表現(xiàn)4.MS發(fā)作性癥狀Lhermitte征：頸部過度前屈,異常針刺樣疼痛自頸部沿脊柱放散→大腿&足(頸髓受累征象)■球后視神經(jīng)炎&橫貫性脊髓炎通?？梢暈镸S發(fā)作表現(xiàn)常見單肢痛性痙攣發(fā)作\眼前閃光\強(qiáng)直性發(fā)作\陣發(fā)性瘙癢\廣泛面肌痙攣\構(gòu)音障礙&共濟(jì)失調(diào)等,但極少以首發(fā)癥狀出現(xiàn)■年輕患者典型三叉神經(jīng)痛,雙側(cè)應(yīng)高度懷疑.臨床表現(xiàn)MS特征性癥狀&體征(8點(diǎn))⊙不對(duì)稱性痙攣性輕截癱⊙視力下降:視神經(jīng)可與脊髓先后或同時(shí)受累⊙眼肌麻痹:特別是核間性眼肌麻痹⊙眼球震顫⊙感覺障礙:不對(duì)稱性或雜亂性⊙束帶感,Lhermitte征,痛性肌痙攣⊙共濟(jì)失調(diào)⊙Charcot三聯(lián)征表1：MS與治療決策有關(guān)的臨床病程分型病程分型臨床表現(xiàn)復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS臨床最常見，約占85%，疾病早期出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)和緩解,可急性發(fā)病或病情惡化,之后可以恢復(fù),兩次復(fù)發(fā)間病情穩(wěn)定繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MSR-R型患者經(jīng)過一段時(shí)間可轉(zhuǎn)為此型，患病25年后80%的患者轉(zhuǎn)為型，病情進(jìn)行性加重不再緩解，伴或不伴急性復(fù)發(fā)原發(fā)進(jìn)展型MS約占10%,起病年齡偏大(40~60歲),發(fā)病后輕偏癱或輕截癱在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢進(jìn)展,發(fā)病后神經(jīng)功能障礙逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)小腦或腦干癥狀，MRI顯示造影劑釓增強(qiáng)病灶較繼發(fā)進(jìn)展型少，CSF炎性改變較少進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS臨床罕見，在原發(fā)進(jìn)展型病程基礎(chǔ)上同時(shí)伴急性復(fù)發(fā)良性型MS約占10%,病程呈現(xiàn)自發(fā)緩解臨床表現(xiàn)臨床分型:根據(jù)病程分為五型,與治療決策有關(guān)輔助檢查1.腦脊液(CSF)檢查（1）CSF單個(gè)核細(xì)胞(MNC)輕度增多&正常(一般<15×106/L)約1/3急性起病&惡化病例可輕-中度增多,>50×106/L大于此值應(yīng)考慮其他疾病而非MS，約40%MS病例CSF-Pr輕度增高可為MS臨床診斷提供重要證據(jù)為其他方法無法取代輔助檢查(2)IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè)：MS的CSF-IgG增高主要為CNS內(nèi)合成

①CSF-IgG指數(shù)：(IgG鞘內(nèi)合成定量指標(biāo))[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]■IgG指數(shù)>0.7提示鞘內(nèi)合成,約>70%MS患者(+)■CNS24小時(shí)IgG合成率意義與IgG指數(shù)相似輔助檢查(2)IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè)②CSF-IgG寡克隆帶(OB)(IgG鞘內(nèi)合成定性指標(biāo))瓊脂糖等電聚焦&免疫印跡(immunoblot)技術(shù)OB陽(yáng)性率達(dá)95%↑■CSF-OB并非MS特有■Lyme病\神經(jīng)梅毒\SSPE\HIV感染&多種結(jié)締組織病CSF也可檢出輔助檢查(2)IgG鞘內(nèi)合成檢測(cè)同時(shí)檢測(cè)CSF&SCSFOB(+),S-OB(－)才支MS診斷輔助檢查2.誘發(fā)電位

◆MS脫髓鞘病變使神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢潛伏期延長(zhǎng),波幅降低

■視覺誘發(fā)電位(VEP)

■腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)

■體感誘發(fā)電位(SEP)

■50%~90%的MS患者可有一&多項(xiàng)異常輔助檢查3.MRI檢查◆大小不一類圓形T1WI低信號(hào)\T2WI高信號(hào)◆多位于側(cè)腦室體部\前角&后角周圍\半卵圓中心\胼胝體,或?yàn)槿诤习摺艨捎袕?qiáng)化MS患者M(jìn)RI顯示腦室周圍白質(zhì)多發(fā)斑塊并強(qiáng)化輔助檢查3.MRI檢查MS患者脊髓MRI的T2W像多發(fā)斑塊\增強(qiáng)后強(qiáng)化T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIR輔助檢查3.MRI檢查MS患者M(jìn)RI腦干\腦室旁\丘腦\顳葉\半卵圓中心\皮質(zhì)下多發(fā)病灶

診斷◆確診MS準(zhǔn)則緩解-復(fù)發(fā)病史癥狀體征提示CNS一個(gè)以上分離病灶◆目前國(guó)內(nèi)尚無MS診斷標(biāo)準(zhǔn)◆Poser(1983)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)可簡(jiǎn)化如下表：1.診斷診斷分類診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合其中1條)1．臨床確診MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中兩次發(fā)作和兩個(gè)分離病灶臨床證據(jù)②病程中兩次發(fā)作,一處病變臨床證據(jù)和另一部位病變亞臨床證據(jù)2．實(shí)驗(yàn)室檢查支持確診MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中兩次發(fā)作,一個(gè)臨床或亞臨床病變證據(jù),CSFOB/IgG②病程中一次發(fā)作,兩個(gè)分離病灶臨床證據(jù),CSFOB/IgG③病程中一次發(fā)作,一處病變臨床證據(jù)和另一病變亞臨床證據(jù),CSFOB/IgG3．臨床可能MS(clinical

probable

MS,CPMS)①病程中兩次發(fā)作,一處病變的臨床證據(jù)②病程中一次發(fā)作,兩個(gè)不同部位病變臨床證據(jù)③病程中一次發(fā)作,一處病變臨床證據(jù)和另一部位病變亞臨床證據(jù)4．實(shí)驗(yàn)室檢查支持可能MS(laboratory-supported

probableMS,LSPMS)病程中兩次發(fā)作,CSFOB/IgG，兩次發(fā)作須累及CNS不同部位,須間隔至少一個(gè)月,每次發(fā)作須持續(xù)24小時(shí)

診斷1.診斷Poser(1983)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)提示MS臨床特點(diǎn)■緩解-復(fù)發(fā)的病史&癥狀體征提示CNS一個(gè)以上的分離病灶

■是長(zhǎng)期以來指導(dǎo)臨床醫(yī)生確診MS的準(zhǔn)則

◆腦動(dòng)脈炎◆系統(tǒng)性紅斑狼瘡◆

Sj?gren綜合征◆神經(jīng)白塞病等◆可通過病史\MRI&DSA鑒別

鑒別診斷(1)復(fù)發(fā)性疾病CTT1強(qiáng)T1T2

鑒別診斷進(jìn)展緩慢的腦干膠質(zhì)瘤(2)腦干膠質(zhì)瘤頗似亞急性進(jìn)展的腦干脫髓鞘病變MRI可鑒別T2T2

鑒別診斷(3)神經(jīng)萊姆病→脊髓病&腦病MRI多發(fā)白質(zhì)病變流行病史可資鑒別Lyme病的MRI

鑒別診斷(4)頸椎病

◆→脊髓壓迫癥◆進(jìn)行性痙攣性截癱,伴后索損害◆與脊髓型MS鑒別◆脊髓MRI可確診T1T1

鑒別診斷(5)Arnold-Chiari畸形◆部分小腦&下位腦干嵌入頸椎管→錐體束&小腦功能缺損

鑒別診斷(6)熱帶痙攣性截癱(TSP)

◆35~45歲多發(fā),女性稍多◆痙攣性截癱頗似MS脊髓型◆CSF-MNC可,可出現(xiàn)OB◆VEP\BAEP\SEP異?！鬝&CSF中HTLV-Ⅰ抗體(放免法&ELISA)T1T2T2T1強(qiáng)

鑒別診斷(7)大腦淋巴瘤

◆CNS多灶復(fù)發(fā)病損◆類固醇治療反應(yīng)好◆MRI腦室旁病損類似MS斑塊◆但CSF無OB◆病情不緩解2例淋巴瘤的MRI影像治療1.復(fù)發(fā)-緩解﹙R-R﹚ 型多發(fā)性硬化治療目的

→抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展→防止急性期病變惡化&緩解期復(fù)發(fā)→晚期對(duì)癥&支持療法,減輕神經(jīng)功能障礙帶來痛苦

抗炎&免疫調(diào)節(jié)作用

MS急性發(fā)作&復(fù)發(fā)加速急性復(fù)發(fā)恢復(fù)縮短復(fù)發(fā)期病程不能預(yù)防復(fù)發(fā)可出現(xiàn)嚴(yán)重副作用(1)皮質(zhì)類固醇①甲基潑尼松龍(methylprednisolone)大劑量短程療法成人中~重癥復(fù)發(fā)病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3-5d一療程,潑尼1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐漸減量②潑尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d減10mg,1療程4-6w(發(fā)作較輕病人)免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞免疫(2)B-干擾素療法◆IFN-b1a&IFN-b1b重組制劑已作為RR-MS推薦用藥批準(zhǔn)在美國(guó)&歐洲上市◆IFN-b1a與人類生理性IFN-b結(jié)構(gòu)基本無差異◆IFN-b1b缺少一個(gè)糖基,17位由絲氨酸取代半胱氨酸¤IFN-b1b&IFN-b1a對(duì)急性惡化效果明顯¤IFN-b1a對(duì)維持病情穩(wěn)定有效耐受性較好發(fā)生殘疾較輕(2)B-干擾素療法◆IFN-b1a(Rebif)治療首次發(fā)作MS:22mg-44mg,皮下注射,1-2次/w◆IFN-b1a(Rebif)確診的RRMS:22mg/次,2-3次/w

IFN-b1a&IFN-b1b

通常需持續(xù)用藥2年以上用藥3年療效下降(2)B-干擾素療法◆常見副作用:流感樣癥狀持續(xù)24-48h,2-3mon后通常不再發(fā)生◆IFN-b1a可引起注射部位紅腫\疼痛\肝功能損害,嚴(yán)重過敏反應(yīng)如呼吸困難◆IFN-b1b可引起注射部位紅腫\觸痛,偶引起局部壞死\血清轉(zhuǎn)氨酶輕度↑\白細(xì)胞減少&貧血,妊娠應(yīng)立即停藥國(guó)際MS協(xié)會(huì)推薦Glatirameracetate&IFN-b作為MS復(fù)發(fā)期首選治療(3)醋酸格拉太咪爾(Glatirameracetate)20mg/次/d,皮下注射

◆是人工合成的親&力>天然MBP的無毒類似物◆可作為IFN-b治療RR-MS的替代療法

◆注射部位可產(chǎn)生紅斑,約15%病人注射后出現(xiàn)暫時(shí)性面紅\呼吸困難\胸悶\心悸&焦慮等(4)硫唑嘌呤(azathioprine)

◆2-3mg/(kg·d)\p.o

◆可降低MS復(fù)發(fā)率

◆不影響殘疾的進(jìn)展(5)大劑量免疫球蛋白靜脈輸注(IVIg)

◆0.4g/(kg·d)\3-5d◆降低RRMS復(fù)發(fā)率療效肯定◆宜復(fù)發(fā)早期應(yīng)用◆根據(jù)病情加強(qiáng)治療1次/mon,0.4g/(kg·d),◆連續(xù)3-6mon治療方法尚不成熟,僅用于皮質(zhì)類固醇無效(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)◆可抑制細(xì)胞&體液免疫,具有抗炎作用◆慢性進(jìn)展型+中-重度殘疾MS患者

◆MTX7.5mg/w,po,治療2年◆可顯著減輕病情惡化,繼發(fā)進(jìn)展型療效尤佳◆臨床中等療效時(shí)毒性很小免疫抑制劑2、繼發(fā)進(jìn)展（sp）型MS治療：有助于終止SP型MS進(jìn)展(2)抗腫瘤藥

硫唑嘌呤(azathioprine)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)可拉屈濱(cladribine)米托蒽醌(mitoxantrone)

環(huán)磷酰胺