內科學交流課件：哮喘講課

哮喘的最新定義GINA2014是異質性疾病氣道的慢性非特異性炎癥疾病呼吸系統(tǒng)的特點包括在時限和強度上可變

的喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽并伴有可變的氣流受限。對哮喘的認識：從現象到本質19世紀早期1,2：一種臨床表現，支氣管痙攣是病因緩解癥狀，對癥處理20世紀中期1,2：氣道高反應性疾病降低氣道高反應性成為必需20世紀中后期1,2：氣道慢性炎癥性疾病抗炎治療受到重視TheGlobalAsthmaReport2011.Paris,France:TheInternationalUnionAgainstTuberculosisandLungDisease,2011.DiamantZ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:378–388公元前450年，希波克拉底第一次用哮喘描述了“急促的呼吸”這一癥狀1,220世紀70-80年代2：ICS應用開始普及炎癥與哮喘患者的氣道改變氣道平滑肌收縮空氣被困于肺泡內有炎癥的氣道支氣管細支氣管--支氣管的更小分支肺泡--空氣通過的氣球樣囊平滑肌--支氣管被平滑肌包裹粘液分布于支氣管內粘液分泌增多炎癥、腫脹的氣道正常人的氣道哮喘患者的氣道哮喘急性發(fā)作時的氣道正常人和哮喘得到充分控制時，氣道（支氣管）內膜是平滑的，空氣進出自如。哮喘患者的氣道呈高反應性。哮喘未得到控制時，氣道發(fā)炎、腫脹，管腔變得狹窄，但空氣仍能通過。哮喘急性發(fā)作時，氣道進一步腫脹，粘液分泌增多。氣道周圍的平滑肌收縮，空氣困在肺泡中。難以通過氣道。ControllingYourAsthmaPatientEducationGuide.AmericanCollegeofChestPhysiciansandtheChestFoundation./downloads/patients/guides/controllingYourAsthma_eng.pdfAcuteonchronicinflammation慢性炎癥結構改變急性炎癥

發(fā)作激素療效

反應時間哮喘炎癥發(fā)展過程BarnesPJ短效B2激動劑

＋全身激素吸入型激素吸入激素＋長效B2激動劑＋茶堿支氣管哮喘的含義氣道的慢性非特異性炎癥疾病許多炎癥細胞和炎癥因子參與了哮喘的發(fā)病慢性炎癥導致了氣道高反應性，氣道高反應性進一步引起了臨床癥狀哮喘的臨床癥狀包括：反復發(fā)作的喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽，這些癥狀易發(fā)于夜間或凌晨并且這些癥狀與廣泛而且可變的氣流阻塞有關，氣流阻塞可自發(fā)或經藥物治療而緩解哮喘的定義

癥狀AHRAsthmaisachangingmixofthese4keyelements炎癥氣道阻塞/氣道慢性非特異性炎癥反應是哮喘發(fā)病的“核心”

炎癥氣道高反應氣流受限癥狀加重因素環(huán)境危險因素炎癥細胞肥大細胞嗜酸粒細胞淋巴細胞樹突狀細胞巨噬細胞中性粒細胞組織細胞氣道上皮細胞氣道平滑肌細胞氣道內皮細胞纖維母細胞和肌成纖維細胞氣道神經細胞炎癥介質趨化因子半胱氨酰白三烯細胞因子組胺一氧化氮前列腺素效應支氣管痙攣血漿滲出粘液分泌氣道高反應性氣道重塑參與支氣管哮喘發(fā)病的細胞和生物介質GINA2006氣道炎癥

：與哮喘癥狀發(fā)展的關系CytokinesIgEMastCellEosinophil+AllergenMediatorsofInflammationDamagetoepitheliumStimulationofnervesSwellingMucussecretionContractionofairwaysmoothmuscleInhaledAllergenAntigenPresentingandT-cellsASTHMAAirwaySurfaceGlobalInitiativeforAsthma哮喘發(fā)病的危險因素1.宿主因素：遺傳易感性特應質性別種族/經濟狀況2.環(huán)境因素：室內過敏原：螨蟲、動物皮毛、蟑螂、真菌室外過敏原：花粉、真菌職業(yè)因素：主動和被動吸煙空氣污染：室內外3.呼吸道感染4.寄生蟲感染5.社會經濟狀況6.家庭結構7.飲食和藥物8.肥胖NormalAsthmaFatalasthmaAirwayObstructioninAsthma哮喘的病理學特征粘液栓粘膜水腫、粘膜下炎癥細胞浸潤上皮脫落氣道壁增厚上皮下纖維化平滑肌細胞數目增加肌成纖維細胞增生粘液腺化生Hypothesisofasthmapathogenesis哮喘：“Th2細胞病”GenesEnvironmentalExposureAsthmagene1gene2gene3environmentalfactorsasthmaGao,Jetal.Thorax2006;61:466-471

TNF2asanAsthmaRiskFactorbyMeta-Analysis

1OR=1.37(95%CI=1.02to1.84,P=0.04)2OR=1.36(95%CI=1.03to1.79,P=0.03)Gene–environmentinteractionsinhumanpopulationsEder,etal.JACI2004,113:482EffectsofGGinteractionsonasthmasusceptibilityKabescheMetal.JACI2006,117:269氣道慢性非特異性炎癥反應是哮喘發(fā)病的“核心”

氣道炎癥環(huán)境中危險因素氣道高反應氣流受限癥狀哮喘的診斷（1）1.

病史和癥狀是否有反復的喘鳴？是否有夜間咳嗽？是否運動后喘鳴或咳嗽是否接觸過敏原后有喘鳴、胸悶或咳嗽患者是否感冒累及肺部或10天以上才能康復癥狀是否能為抗哮喘治療緩解哮喘的主要癥狀

氣短喘鳴胸悶

>1周的咳嗽診斷依據1：可變性呼吸道癥狀史氣急咳嗽胸悶喘息典型癥狀1,2癥狀特點1,2：反復發(fā)作性喘息夜間擾人的咳嗽明確的促發(fā)因素：運動、過敏原、病毒感染過敏體質兒童時即有癥狀

“感冒”往往持續(xù)10天以上，

并“影響到胸部”GINA2014revised支氣管哮喘防治指南,中華結核和呼吸雜志2008;31(3):177-185哮喘的診斷（2）QuestionstoConsiderinDiagnosisofAsthma哮喘的診斷（3）2.體征：雙肺廣泛哮鳴音，可變性3．肺功能的測定：阻塞性通氣功能障礙?（FEV1下降、FEV1/FVC降低、PEF下降）4．過敏狀態(tài)：（1）皮膚劃痕試驗（2）血清總IgE水平（3）過敏性鼻炎?氣道高反應性：PD20或PC20<8mg/ml氣道可逆性：FEV1>12%(15%)并且FEV1>200ml(400ml)PEFR>20%?

氣流受限的生理類型哮喘

COPDACOS成人：治療4周后，FEV1自基線增加>12%且>200ml(或PEF增加>20%)，除外呼吸道感染情況一般只用于成年人使用標準劑量乙酰膽堿或組織胺后，FEV1自基線降低≥20%，或通過標準過度換氣、高滲鹽水或甘露醇刺激，FEV1自基線降低≥15%使用沙丁胺醇200-400ug或等效劑量藥物10-15分鐘后，FEV1自基線增加：成人：>12%且>200ml兒童：>12%每日PEF平均變異率：成人：>10%兒童：>13%診斷依據2：可變性呼氣氣流受限的確定GINA2014revised如何選擇肺功能檢查項目通氣功能正常/不正常均可PEF日內變異率FEV1<70%預計值支氣管舒張試驗FEV1>70％預計值支氣管激發(fā)試驗評估氣道反應性評估氣流受限可逆性臨床診斷與監(jiān)測留永健，韓江娜.中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志.2014;8(1):3-9評估與哮喘相關的氣道炎癥，可作為氣道炎癥的無創(chuàng)性標志物，有助于選擇最佳哮喘治療方案1哮喘的其他輔助檢查及臨床意義GINA2014revised.支氣管哮喘防治指南,中華結核和呼吸雜志2008;31(3):177-185痰液嗜酸性粒細胞計數及呼出氣NO(FeNO)1，2

可證實哮喘患者的過敏反應狀態(tài)，幫助了解導致個體發(fā)生和加重哮喘的危險因素，也可幫助篩選出特異性免疫治療的患者1過敏原皮試或血清特異性IgE測定1，2

哮喘的特殊類型咳嗽變異型哮喘ACEI類藥物相關哮喘胃食管返流阿司匹林哮喘運動誘發(fā)哮喘哮喘的鑒別診斷上氣道阻塞或吸入異物聲帶功能異常慢性鼻炎-鼻竇炎其它類型的阻塞性肺疾病，如COPD非阻塞類型的肺疾病，如彌漫性肺間質疾病非呼吸系統(tǒng)原因，如左心功能不全過度通氣綜合征哮喘的特殊類型咳嗽變異型哮喘ACEI類藥物相關哮喘胃食管返流阿司匹林哮喘運動誘發(fā)哮喘哮喘的鑒別診斷上氣道阻塞或吸入異物聲帶功能異常慢性鼻炎-鼻竇炎其它類型的阻塞性肺疾病，如COPD非阻塞類型的肺疾病，如彌漫性肺間質疾病非呼吸系統(tǒng)原因，如左心功能不全過度通氣綜合征哮喘的分級（1）1級---間歇發(fā)作（intermittent)：癥狀<1次/周發(fā)作時間短夜間癥狀<2次/月肺功能：FEV1或PEF80%預計值；PEF或FEV1變異<20%2級---輕度持續(xù)（Mildpersistent）：1次/周<癥狀<1次/天發(fā)作影響睡眠和活動夜間癥狀>2次/月肺功能：FEV1或PEF80%預計值；PEF或FEV1變異在20-30%哮喘的分級（2）3級---中度持續(xù)（Moderatepersistent）：癥狀每天都有發(fā)作影響睡眠和活動夜間癥狀>1次/周，每天使用短效2激動劑肺功能：FEV1或PEF60-80%預計值；PEF或FEV1變異>30%4級---重度持續(xù)（Severepersistent）：癥狀每天都有經常急性發(fā)作經常夜間癥狀肺功能：FEV1或PEF60%預計值；PEF或FEV1變異>30%GINA2014:哮喘的總體控制目標

可控制，不能治愈哮喘的總體控制目前控制達到癥狀活動緩解藥肺功能定義降低未來風險定義不穩(wěn)定/惡化加重肺功能損失藥物副作用哮喘治療哮喘患者的教育：避免危險因素的接觸哮喘的藥物治療導致哮喘癥狀持續(xù)不緩解和加重的因素室內外過敏原、污染呼吸道感染運動和高通氣氣候變化二氧化硫食物、藥物、食物添加劑情緒激動吸煙噴霧劑和顏料的味道哮喘藥物的分類控制藥：需要每天使用，如吸入的糖皮質激素是目前最有效的控制藥。緩解藥：快速支氣管舒張劑。藥物作用途徑：吸入（MDI和DPI）、口服和胃腸外（皮下、肌肉和靜脈）途徑。哮喘的藥物分類吸入糖皮質激素丙酸倍氯米松（必可酮）布地奈德（普米克都保）氟替卡松（輔舒酮）吸入長效2激動劑（LABA）沙美特羅（舒立迭）福莫特羅（奧克斯都保）其它：

噻托溴胺（tiotropium)白三烯受體拮抗劑（順爾寧）茶堿色甘酸鈉/奈多米納系統(tǒng)性糖皮質激素吸入短效2激動劑

(SABA)：萬托林、喘康速口服短效2激動劑：美喘清

吸入抗膽堿藥：溴化異丙托溴胺茶堿系統(tǒng)性糖皮質激素快速緩解藥長效控制藥EffectsofInhaledCorticosteroidsonAirwayInflammationPre-andpost-3–monthtreatmentwithbudesonide(BUD)600mcgb.i.d.LaitinenLA,etal.JAllergyClinImmunol.1992;90:32-42.吸入糖皮質激素和2腎上腺素受體激動劑的作用機制modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191抗原病毒?氣道高反應性巨噬細胞嗜酸性粒細胞T-淋巴細胞吸入糖皮質激素2激動劑病毒?腺苷運動空氣污染肥大細胞支氣管收縮血漿滲出感覺神經激活GINA更新的2受體激動劑分類體系速效長效短效慢效非諾特羅吡布特羅丙卡特羅沙丁胺醇特布他林福莫特羅—班布特羅沙美特羅(GINA

WorkshopReport,2015)哮喘吸入治療的優(yōu)勢吸入療法的主要優(yōu)勢是：藥物能直接達到氣道，產生高的局部濃度，同時降低全身不良反應的風險。（見第28頁）----GINA2014GINA2006revised常用的哮喘吸入裝置吸入裝置的種類壓力定量吸入器(pMDI)壓力定量吸入器(pMDI)+儲霧罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

準納器(Accuhaler)霧化器(Nebulizer)不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同

定量氣霧劑多用于SABA給藥干粉裝置適合長期給藥GINA2006revisedp28哮喘治療原則長期、規(guī)范、持續(xù)、個體化發(fā)作期：快速緩解癥狀；解攣+抗炎緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作、降低AHR，避免觸發(fā)因素哮喘用藥原則支氣管擴張劑不逆轉氣道炎癥，氣道高反應性用于緩解癥狀抗炎藥物是目前最有效的哮喘控制藥物糖皮質激素是最強的抗炎藥

GlobalInitiativeforAsthma

抗炎藥使用原則分級或適級治療哮喘控制不好升級治療早期足量用藥長期用藥阻斷氣道炎癥的發(fā)展·

控制癥狀、改善肺功能降低氣道的反應性聯合用藥在低－中劑量的激素治療時聯合用藥比單純增加激素劑量時效果更好治療避免或控制激發(fā)因素STEP1:間歇性發(fā)作避免或控制激發(fā)因素STEP2:輕度持續(xù)避免或控制激發(fā)因素STEP3:中度持續(xù)避免或控制激發(fā)因素STEP4:嚴重而持續(xù)控制藥：每天用藥吸入激素如果需要，增加皮質激素的劑量或加用長效支氣管擴張劑緩解藥按需吸入?2激動劑控制藥：每天用藥吸入激素和長效支氣管擴張劑考慮使用抗白三烯制劑緩解藥按需吸入?2激動劑緩解藥按需吸入?2激動劑緩解藥按需吸入?2激動劑控制藥：每天多次用藥吸入激素長效支氣管擴張劑口服激素不需用控制藥在核實吸入技術的正確性和依從性后仍未控制者治療方案向上調整控制后治療下調每一階段教育是基本的癥狀控制至少三個月后減少治療藥物持續(xù)監(jiān)護GINAGuidelines1998影響哮喘療效的因素正確診斷是否為哮喘合并其他疾病程度分級輕度間隙輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)經濟性醫(yī)療費用誤工，學成本有效治療性質劑量副作用吸入方法和裝置病人順應性用藥次數操作簡易程度達到哮喘的控制:(%改善)100Woolcock,ERS2000年月天周無夜間癥狀PEFamFEV1AHR無需應用短效B2激動劑哮喘控制的治療策略早期足量用藥正確分級，充分考慮用藥情況適級治療，控制不滿意者升級通過宣教，解除醫(yī)生，患者對激素的恐懼堅持長期用藥使用霧化吸入聯合用藥哮喘治療新策略-聯合用藥抗炎+解痙聯合治療-在低－中劑量的激素治療時聯合用藥比單純增加激素劑量時效果更好哮喘病人的治療方案加吸入長效?2激動劑加倍劑量吸入激素加緩釋茶堿加抗白三烯藥物

如控制不好:低劑量吸入激素平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細胞的滲出/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應性過度增生炎癥介質釋放癥狀/哮喘惡化長效2受體激動劑激素長效2受體激動劑與激素的互補作用模式激素與2受體激動劑之間的相互作用?2-受體

激素對?2-受體的作用

激素受體激素抗炎作用

?2-激動劑對激素受體的作用?2-受體激動劑支氣管擴張作用BarnesNice2001Busse,JAllergyClinImmunol,19991020304001234時間(周)********沙美特羅50μgbd+ICS扎魯司特20mgbd+ICS*p<0.05,***p<0.001vsZAF清晨PEF(L/min)較基線值的改變吸入激素+沙美特羅或扎魯司特糖皮質激素受體?2-腎上腺素受體

吸入糖皮質激素抗炎作用2激動劑支氣管擴張吸入糖皮質激素和2腎上腺素受體激動劑有利的相互作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191吸入糖皮質激素聯合2激動劑合理性的分子基礎吸入糖皮質激素聯合2激動劑合理性的分子基礎吸入糖皮質激素聯合2激動劑合理性的分子基礎按需短效2-激動劑(SABA)按需SABA或低劑量ICS/福莫特羅*GINA2015:階梯式哮喘治療STEP1STEP2STEP3STEP4STEP5低劑量

ICS考慮低劑量ICS白三烯受體調節(jié)劑(LTRA)低劑量茶堿中/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA/+茶堿)加Tio高劑量

ICS+LTRA(or+茶堿)加Tio加用低劑量OCS低劑量ICS/LABA中/高劑量ICS/LABA推薦按需加用e.g.抗-IgE首選控制藥物其他控制藥物緩解藥物*對于使用布地奈德/福莫特羅或二丙酸倍氯米松/福莫特羅的患者Tio:Tiotropium吸入糖皮質激素白三烯受體拮抗劑細胞因子白三烯氣道炎癥哮喘XX雙通道機制DevillierP.etal.PharmacologicalResearch,Vol.40,No.1,1999FEV1氣道重塑IsFEV1ausefulParameter?Structuralchangesduetochronic-repetitivedamage/exacerbations?BiochemicalPathwaysoftheFormationandActionoftheLeukotrienesandSitesofActionofLeukotriene-ModifyingDrugs成人每天使用ICS間的等效劑量哮喘的控制水平CharacteristicControlled(Allofthefollowing)Partlycontrolled

(Anypresentinanyweek)UncontrolledDaytimesymptomsNone(2orless/week)Morethan

twice/week3ormorefeaturesofpartlycontrolledasthmapresentinanyweekLimitationsofactivitiesNoneAnyNocturnalsymptoms/awakeningNoneAnyNeedforrescue/“reliever”treatmentNone(2orless/week)Morethan

twice/weekLungfunction

(PEForFEV1)Normal<80%predictedorpersonalbest(ifknown)onanydayExacerbationNone

Oneormore/year1inanyweekcontrolledpartlycontrolleduncontrolledexacerbationLEVELOFCONTROLmaintainandfindlowestcontrollingstepconsidersteppinguptogaincontrolstepupuntilcontrolledtreatasexacerbationTREATMENTORACTIONTREATMENTSTEPSREDUCEINCREASESTEP1STEP2STEP3STEP4STEP5REDUCEINCREASE正確用藥癥狀發(fā)作時盡早使用支氣管舒張劑記住支氣管舒張劑只能減輕癥狀，不能減輕氣道炎癥抗炎藥物---糖皮質激素哮喘急性加重

AsthmaExacerbation哮喘急性加重:癥狀惡化和肺功能下降肺功能下降:FEV1和PEF肺功能下降是哮喘加重的客觀指標癥狀惡化則更為敏感哮喘急性發(fā)作模式哮喘急性發(fā)作治療模式的”進化”哮喘急性發(fā)作治療模式早期或輕度加重晚期或重度加重增加緩解藥盡早增加控制藥評估治療反應如果PEF或FEV1<60%個人最佳值,或48小時治療反應不好繼續(xù)緩解藥繼續(xù)用控制藥加潑尼松龍40-50mg/d5-7d*緩解藥SABA:4-10噴,q20min,1小時重癥哮喘急性發(fā)作的定義

（statusasthmatics）雖經吸入糖皮質激素（>1000g）和應用長效2受體激動劑，癥狀仍然惡化；哮喘呈爆發(fā)性發(fā)作，短時間進入危重狀態(tài)乃至呼吸衰竭甚至死亡。按照guideline，滿足1個或以上下述條件：（1）輔助肌肉活動（2）矛盾脈搏25mmHg（3）心率>110次/分（4）言語受限（5）PEFR或FEV1<50%預計值（6）SaO291-92%PEF或FEV1<35%預計值預示發(fā)生了危及生命的哮喘。重癥哮喘急性發(fā)作的原因1.哮喘誘發(fā)因素的持續(xù)存在2.呼吸道感染：細菌、病毒、肺炎支原體和肺炎衣原體等。3.糖皮質激素使用不當：二丙酸倍氯米松>800g/天，突然停用危險。4.水、電解質紊亂和酸中毒5.精神因素