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文檔簡介
受體阻滯劑的的基因多態(tài)性詳解演示文稿當前1頁,總共43頁。優(yōu)選受體阻滯劑的的基因多態(tài)性當前2頁,總共43頁。為什么藥物療效不一樣?當前3頁,總共43頁。藥物基因組學(Pharmacogenomics)
藥物基因組學研究人類基因組信息與藥物反應之間的關系,利用基因組學信息解答不同個體對同一藥物反應上存在差異的原因。當前4頁,總共43頁。
%NON-RESPONSETRYCYCLICS 20-50%SSRinhibitors 10-25%Beta-blockers 15-35%ACEinhibitors 10-30%5-HT1migraine 20-45%HMGCoAreductaseinhib. 10-30%Interferons
30-70%Anti-neoplastics
20-70%Beta2adrenergicagonist
40-70%為什么藥物的無效率如此之高?當前5頁,總共43頁。為什么藥物會產(chǎn)生不良反應?
Over60%ofthe27drugsmostfrequentlycitedinADRsaremetabolizedbyatleast1enzymewithaninheritedDNAvariantknowntocausepoormetabolism!
Pharmacogenomics2003;Lazarouetal(JAMA1998)當前6頁,總共43頁。
關于藥酶的基因多態(tài)性
P450酶的基因多態(tài)型(Geneticpolymorphism)使藥物代謝存在著種族和個體差異,尤其是CYP2C19和2D6。 目前分為4種表型:
正常代謝型EM,又稱快代謝型 (ExtensiveMetabolizer,占75-85%);
活性缺乏型PM,又稱慢代謝型 (PoorMetabolizer,占5-10%);
超速代謝型
UM(UltrarapidMetabolizer,占1-10%);
中間代謝型
IM(IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間)。當前7頁,總共43頁。藥酶基因多態(tài)性與藥物濃度(PM)(IM)(EM)(UM)當前8頁,總共43頁。從基因型到表型(藥酶)當前9頁,總共43頁。Alprenolol AmitriptylineBufuralolClomipramineCodeine DesipramineEncainideEthylmorphineFlecainide Fluoxetine GuanoxanImipramineMetoprolol NortriptylineParoxetinePhenforminPropafenonePropranolol25%重要處方藥是經(jīng)2D6代謝當前10頁,總共43頁。2D6的基因多態(tài)性
CYP2D6s的等位基因(125個;2008年)與功能正常功能:
CYP2D6*1、*2、*33、*35;降低功能:CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41;增強功能:CYP2D6*1ⅹN、*2ⅹN、*35ⅹN,
N=*1、*2、*33、*41;(為重復序列基因多態(tài)性);
全無功能:CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11、*12、*13、*14、*15、*16、*18、19*、*20、*21、*38、*40、*42、*43、*44、*56、*62當前11頁,總共43頁。2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM當前12頁,總共43頁。當前13頁,總共43頁。當前14頁,總共43頁。β-受體阻滯劑在臨床的重要地位
━涉及CVD每個環(huán)節(jié)具有不可替代的心臟保護作用
當前15頁,總共43頁。美國FDA批準應用的17個β-受體阻滯劑Pharmacotherapy.
2007;27(6):874-887當前16頁,總共43頁。β-受體阻滯劑應用廣泛風險卻很大Blockersareamongthemostwidelyprescribedofalldrugclasses,withmorethan120millionprescriptionsintheUnitedStatesin2004;一arerecommendedasafirst-lineagentforvariousdiseases,includingheartfailure,hypertension,andangina,aswellasaftermyocardialinfarction.However,β-blockertherapyoftenproducesvariableresponsesamongpatients.Geneticdifferencesmaycontributetothisvariabilityinresponsestoβ-blockers.
當前17頁,總共43頁。β腎上腺素能受體阻滯劑在心血
管疾病中臨床應用的專家共識
中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會
(2009)
不僅高度評價了β受體阻滯劑的臨床地位和重要作用,更重要的是強調(diào)規(guī)范使用!為什么要強調(diào)規(guī)范使用?
?認識上有誤區(qū);
?使用率低; ?應用不規(guī)范; ?選藥不當.遺憾地是“共識”未提及藥物基因組學對規(guī)范使用β受體阻滯劑的重要作用,即提高療效、減少ADR所必需!當前18頁,總共43頁??垢哐獕旱乃幬锘蚪M學的過去、現(xiàn)在和未來Pharmacogenomicsofantihypertensivedrugs:past,presentandfuture
21世紀將更加肯定高血壓藥物基因組學的臨床價值! (Thenextdecadeshouldclearlydefinetheclinicalpotentialforhypertensionpharmacogenomics.)
Pharmacogenomics(2010)11(4),487–491當前19頁,總共43頁。β-受體阻滯藥的代謝與藥酶基因多態(tài)性
大部分β-受體阻滯藥的代謝是經(jīng)CYP2D6,該酶具有遺傳多態(tài)性,其基因變異可高度影響CYP2D6的活性;
PM:酶活性缺乏,導致血藥濃度過高,易誘發(fā)嚴重的不良反應,甚至死亡,臨床用藥應減少劑量;
IM型:酶活性略微降低,此類病人用藥應適當減少劑量;
EM:正常人群的代謝表型,故使用推薦劑量;
UM:由于多基因拷貝使酶蛋白高度表達,導致酶活性 顯著增高,從而使血藥濃度降低而達不到治療效果, 故應適當增加劑量或改用其他藥物。
當前20頁,總共43頁。美托洛爾經(jīng)2D6代謝/比索洛爾則否當前21頁,總共43頁。美托洛爾受藥酶基因多態(tài)性的影響當前22頁,總共43頁。2D6基因多態(tài)性決定β-受體阻滯藥的作用
Plasmametabolicratioofmetoprolol/-OH-metoprolol:
PM:IM=6.2倍
PM:EM=3.9倍 (P<0.01).Pharmacogenetics2002,12:465–472當前23頁,總共43頁。患者2D6基因多態(tài)性的分布IIIIIIshowedthatnormalizedplasmaconcentrationofmetoprololinpatientshomozygousforthereducedfunctionalallelewas3timeshigherthaninthosewithnormalfunctional當前24頁,總共43頁。β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響
━三組比索洛爾的谷峰濃度變化相似當前25頁,總共43頁。β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響
━美托洛爾的PK變化較大
當前26頁,總共43頁。 Plasmametoprololconcentrationsinpoor()andextensive() metabolizersafter200mgofmetoprololtartrateadministered orally.NEJM307:1558-1560,1982.美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著當前27頁,總共43頁。Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874
濃度相差:60倍美托洛爾血藥濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關系當前28頁,總共43頁。 Pharmacogenetics2002,12:465–472當前29頁,總共43頁。β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響
━與心率/血壓調(diào)整關系
Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85當前30頁,總共43頁。β-受體阻滯藥受2D6基因多態(tài)性的影響
━與心率調(diào)整關系
Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85AtenololMetoprolol當前31頁,總共43頁。美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著
━IM,PM患者極易中毒美托洛爾70%經(jīng)2D6代謝.ClinPharmacolTher2005;78:378-87當前32頁,總共43頁。美托洛爾在三組患者的療效比較當前33頁,總共43頁。2D6等位基因中國漢族的分布ThePharmacogenomicsJournal2009:9;380–394
FourmajorallelesofCYP2D6(*1,*2,*5and*10)varysignificantly(P<0.05)當前34頁,總共43頁。美托洛爾受2D6基因多態(tài)性影響顯著
Pharmacotherapy2007;27:874~887當前35頁,總共43頁。美托洛爾等增加PM患者心動過緩的風險
leadingtoanincreasedriskofbradycardiainPMsoddsratio=3.86(95%confidenceinterval1.68–8.86);P=0.0014
Clinicalpharmacology&Therapeutics2009;85當前36頁,總共43頁。FDA推薦用前進行基因多態(tài)性檢測的藥品當前37頁,總共43頁。chemicalnameforbisoprololfumarateis(±)-1-[4-[[2-(1-Methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanol(E)-2-butenedioate
富馬酸比索洛爾(Bisoprololfumarate;康忻)當前38頁,總共43頁。最常用三種β-受體阻滯劑的比較25%38%β1/β2120775當前39頁,總共43頁。比索洛爾的作用特點Bisoprololhasahigherdegreeofβ1-selectivity
(cardioselective)comparedtootherβ1-selectiveβ-blockerssuchasatenolol,metoprololandbetaxolol,Bisoprololhasastrongerantihypertensiveeffectand
cardioprotective;Bisoprololinhibitsreninsecretionbyabout65%andtachycardiabyabout35%;Inanimaltestingbisoprololcomparedtopropranololhasshownlesssedativeeffectsandonlyslightlyreducedglucosetolerance.Diarrhea;dizziness;drowsiness;fatigue;headache;lightheadedness;nausea;sleeplessness;unusualtiredness;weakness.當前40頁,總共43頁。-BlockersDifferinTheirLong-TermEffectsonMortalityinHFBisoprolol1Bucindolol2Carvedilol3-5Metoprololtartrate6Metoprololsuccinate7Nebivolol8Xamoterol9BeneficialNoef
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