原發(fā)性肝癌診療指南解讀

原發(fā)性肝癌診療指南解讀版當前1頁，總共47頁。概述

原發(fā)性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、治療方法以及預后等方面差異較大，其中肝細胞癌占到85%-90%以上，因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細胞癌。當前2頁，總共47頁。主要病理分型肝細胞癌（HCC占85%-90%）肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）肝細胞癌-肝內(nèi)膽管細胞癌混合型（HCC-ICC）當前3頁，總共47頁。原發(fā)性肝癌的組織學分級Ⅰ級：分化良好，核/質(zhì)比接近正常，瘤細胞體積小，排列成細梁狀。Ⅱ級：細胞體積和核/質(zhì)比較Ⅰ級增大，核染色加深，有異型性改變，胞漿呈嗜酸性顆粒狀，可有假腺樣結構。Ⅲ級：分化較差，細胞體積和核/質(zhì)比較Ⅱ級增大，細胞異型性明顯，核染色深，核分裂多見。Ⅳ級：分化最差，胞質(zhì)少，核深染，細胞形狀極不規(guī)則，黏附性差，排列松散，無梁狀結構。當前4頁，總共47頁。肝癌的影像學檢查1.超聲檢查（Ultrasonography,US）腹部超聲檢查因操作簡便、靈活直觀、無創(chuàng)便攜等特點，是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規(guī)超聲篩查可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)可疑占位性病變，準確鑒別是囊性或?qū)嵸|(zhì)性占位，并觀察肝內(nèi)或腹部有無其他相關轉(zhuǎn)移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內(nèi)血供，也可明確病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關系，為臨床治療方法的選擇及手術方案的制定提供重要信息。實時超聲造影技術(增強B超)可以揭示肝腫瘤的血流動力學改變，幫助鑒別和診斷不同性質(zhì)的肝腫瘤，憑借實時顯像和多切面顯像的靈活特性，在評價肝腫瘤的微血管灌注和引導介入治療方面具有優(yōu)勢。2.X線計算機斷層成像（ComputedTomography,CT）常規(guī)采用平掃+增強掃描方式（常用碘對比劑），其檢出和診斷小肝癌能力總體略遜于磁共振成像?！翱爝M快出”的增強方式是CT肝癌診斷的特點。目前除常見應用于肝癌臨床診斷及分期外，更多應用于肝癌局部治療的療效評價，特別對經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。同時，借助CT的三維肝體積和腫瘤體積測量、肺和骨等其它臟器轉(zhuǎn)移評價，臨床應用廣泛。當前5頁，總共47頁。當前6頁，總共47頁。當前7頁，總共47頁。肝細胞性肝癌.注射SonoVue?后動脈相病灶快速增強,隨后快速消退.實質(zhì)相病灶呈低回聲.動脈相實質(zhì)相當前8頁，總共47頁。當前9頁，總共47頁。血管瘤的增強方式基波動脈相門脈相實質(zhì)相當前10頁，總共47頁。肝癌的影像學檢查3.磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）

在MRI或CT增強掃描動脈期（主要在動脈晚期），肝癌呈不均勻明顯強化，偶可呈均勻明顯強化，尤其是≤5.0cm的肝癌，門脈期和/或?qū)嵸|(zhì)平衡期掃描腫瘤強化明顯減弱或降低，同樣符合“快進快出”肝癌診斷的特點。4.正電子發(fā)射計算機斷層成像（PET/CT）①對腫瘤進行分期，通過一次檢查能夠全面評價淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處器官的轉(zhuǎn)移；②再分期，因PET功能影像不受解剖結構的影響，可準確顯示解剖結構發(fā)生變化后或者是解剖結構復雜部位的復發(fā)轉(zhuǎn)移灶；③療效評價，對于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評價更加敏感、準確；④指導放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位⑤評價腫瘤的惡性程度和預后。5.發(fā)射單光子計算機斷層掃描儀（SPECT-CT）6.肝穿刺活檢：

具有典型肝癌影像學特征的占位性病變，符合肝癌的臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的肝穿刺活檢。肝穿刺的病理診斷存在一定的假陰性率，陰性結果不能完全排除肝癌的可能；肝穿刺活檢主要的風險是出血或針道種植。當前11頁，總共47頁。肝臟活檢術當前12頁，總共47頁。肝臟活檢術當前13頁，總共47頁。肝癌的血清學分子標記物

血清甲胎蛋白（AFP）是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。診斷標準：AFP≥400μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。AFP低度升高者，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。約30%的肝癌病人AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率。其它常用的肝癌診斷分子標志物：包括α-L-巖藻苷酶、異常凝血酶原等。當前14頁，總共47頁。高危人群的監(jiān)測篩查對肝癌高危人群的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。篩查項目：1.肝臟超聲檢查US2.甲胎蛋白AFP高危人群：1.具有HBV和/或HCV感染；2.非酒精性脂肪肝炎；3.長期酗酒、食用被黃曲霉毒素污染食物；4.各種原因引起的肝硬化。2.有肝癌家族史，每隔6個月進行一次檢查。當前15頁，總共47頁。肝癌的臨床診斷1.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進行一次超聲及AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強MRI四項檢查中至少有兩項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的“快進快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結節(jié)，則上述四種影像學檢查中只要有一項有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。2.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結節(jié)，若上述四種影像學檢查中無或只有一項檢查有典型的肝癌特征，可進行肝穿刺活檢或每2-3個月密切的影像學隨訪以確立診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結節(jié)，上述四種影像學檢查無典型的肝癌特征，則需進行肝穿刺活檢以確立診斷。3.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特別是持續(xù)增高，應該進行上述四種影像學檢查以確立肝癌的診斷，如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應該密切隨訪AFP水平以及每隔2-3個月一次的影像學復查。當前16頁，總共47頁。肝癌的診斷標準金標準：病理學診斷標準臨床診斷標準：慢性肝病背景（國內(nèi)外認可）影像學檢查結果血清AFP水平當前17頁，總共47頁。肝癌診斷路線圖當前18頁，總共47頁。臨床表現(xiàn)癥狀：肝區(qū)疼痛，食欲減退，消瘦，發(fā)熱，轉(zhuǎn)移灶（胸水，骨痛），黃疸，伴癌綜合征（自發(fā)性低血糖）等體征：晚期黃疸，肝腫大，血管雜音，門脈高壓表現(xiàn)（脾大，腹水）等浸潤及轉(zhuǎn)移：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，肝外轉(zhuǎn)移（血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移，種植轉(zhuǎn)移）當前19頁，總共47頁。鑒別診斷AFP陽性：慢性肝病，妊娠、生殖腺或胚胎型等腫瘤，消化系統(tǒng)腫瘤（肝樣腺癌）AFP陰性：繼發(fā)性肝癌，肝內(nèi)膽管細胞癌，肝肉瘤，肝腺瘤，肝血管瘤，肝膿腫，肝包蟲當前20頁，總共47頁。輔助檢查血生化檢查腫瘤標志物檢查

AFP（400U/M，200U/2M）,AFU,GP73等影像學檢查

US(CEUS),CT,MRI,DSA,PET-CT肝穿刺活檢

FNA當前21頁，總共47頁。常見并發(fā)癥上消化道出血肝病性腎病和肝性腦病肝癌結節(jié)破裂出血繼發(fā)感染當前22頁，總共47頁。肝癌的治療概述：

肝癌治療領域的特點是多種方法、多個學科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學科診療團隊的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務、促進學科交流，并促進建立在多學科共識基礎上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持，但也需要同時考慮地區(qū)和經(jīng)濟水平差異。當前23頁，總共47頁。肝癌的治療外科治療：肝切除術肝移植局部治療：局部消融治療（微波/射頻/海扶刀/氬氦刀/無水酒精）經(jīng)皮、腹腔鏡、或開腹三種方式

肝動脈介入治療（TACE）放射治療：內(nèi)照射更有效/轉(zhuǎn)移灶照射系統(tǒng)治療：索拉非尼，亞砷酸，化療，胸腺肽中醫(yī)藥治療：消癌平，華蟾素基礎病治療：抗病毒當前24頁，總共47頁。肝癌臨床分期及治療路線圖當前25頁，總共47頁。肝癌的臨床分期肝癌Ⅰ期（肝癌早期）：Ⅰa期：1個腫瘤直徑≤5cm，無肝血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移，肝功能ChildA/B，PS0-2。Ⅰb期：1個腫瘤直徑＞5cm或2-3個腫瘤直徑≤3cm，無肝血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移，肝功能ChildA/B，PS0-2。肝癌Ⅱ期（肝癌中期）：Ⅱa期：2-3個腫瘤直徑＞3cm，無肝血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移；肝功能ChildA/B，PS0-2。Ⅱb期：≥4個腫瘤，無肝血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移；肝功能ChildA/B，PS0-2。肝癌Ⅲ期（肝癌晚期）Ⅲa期：腫瘤情況不論，有肝血管侵犯，無肝外轉(zhuǎn)移，肝功能ChildA/B，PS0-2。Ⅲb期：腫瘤情況不論，不論肝血管侵犯，有肝外轉(zhuǎn)移；肝功能ChildA/B，PS0-2。肝癌Ⅳ期（肝癌晚期）

Ⅳ期：腫瘤情況不論，不論肝血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移；肝功能ChildC或（和）PS3-4。當前26頁，總共47頁。當前27頁，總共47頁。當前28頁，總共47頁。手術治療

肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。（一）肝切除術：

1.肝切除術的基本原則:（1）徹底性：完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤；（2）安全性：保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以術后肝功能代償，降低手術死亡率及手術并發(fā)癥。2.肝癌切除的適應證:（1）肝臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術切除的首選適應證，盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm肝癌，切除和射頻消融療效無差異,，但最近的研究顯示外科切除的遠期療效更好。（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果。但需更為謹慎的術前評估。對于多發(fā)性肝癌，相關研究顯示，在滿足手術安全性的條件下，腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術獲益。若腫瘤數(shù)目＞3枚，即使已手術切除，在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于TACE等非手術治療。當前29頁，總共47頁。手術治療（3）對于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術切除，

a.如腫瘤數(shù)目＞3枚，但腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶；

b.合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預期術中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術后再結合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施；

c.如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人；

d.伴有肝門部淋巴結轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療；

e.周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。3.術后治療（轉(zhuǎn)移復發(fā)的防治）肝癌手術切除后5年腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40%-70%，這與術前可能已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關，故所有病人術后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，根據(jù)腫瘤復發(fā)的特征，可以選擇再次手術切除、局部消融、TACE、放療或系統(tǒng)治療等，延長病人生存期。對于高危復發(fā)者，有臨床研究證實術后TACE治療有一定的效果，能發(fā)現(xiàn)并控制術后肝內(nèi)微小殘癌。盡管有臨床隨機研究提示，干擾素α可減少復發(fā)延長生存，但仍存爭議，目前僅推薦應用于合并慢性乙肝背景的肝癌術后病人。當前30頁，總共47頁。手術治療（二）肝移植術肝癌肝移植適應證：肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應用的關鍵。當前31頁，總共47頁。局部消融治療

盡管外科手術是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術切除機會的病人約20%-30%。近年來廣泛應用的局部消融治療，具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，使一些不耐受手術切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。消融的路徑：有經(jīng)皮、腹腔鏡及開腹三種方式。一、局部消融治療適應癥1.單個腫瘤直徑≤5cm；2.或腫瘤結節(jié)≤3個、直徑≤3cm；3.無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移；4.對于不能手術切除的直徑3-7cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE。當前32頁，總共47頁。局部消融治療二、局部消融治療禁忌癥瘤體巨大或彌漫性肝癌；合并門脈主干或肝靜脈癌栓，鄰近受侵；位于肝臟包膜下，1/3以上外露病灶；肝功C級，保肝無改善；治療前1月內(nèi)消化道出血；嚴重凝血機制障礙；頑固性腹水，惡液質(zhì)；合并活動性感染，尤其是膽管系統(tǒng)炎癥；肝、腎等重要臟器功能衰竭，等當前33頁，總共47頁。局部消融治療1.常見消融手段包括：（1）RFA：是肝癌微創(chuàng)治療的最具代表性消融方式，其優(yōu)點是操作方便，住院時間短，療效確切，花費相對較低，特別適用于高齡病人。對于直徑≤3cm肝癌病人，RFA的無瘤生存率略遜于手術切除。與PEI相比，RFA具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢。（2）MWA：是我國常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面與RFA相比都無顯著差異。其特點是消融效率高，避免RFA所存在的“熱沉效應”?，F(xiàn)在的MWA技術也能一次性滅活腫瘤，血供豐富的腫瘤，可先凝固阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤，可以提高療效。（3）PEI：適用于直徑≤3cm以內(nèi)肝癌的治療，局部復發(fā)率高于RFA，但PEI對直徑≤2cm的肝癌消融效果確切，遠期療效類似于RFA。PEI的優(yōu)點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織，而熱消融治療（RFA和MWA）可能容易造成損傷的情況下。

評估局部療效的規(guī)范方法是在消融后1個月左右，復查肝臟動態(tài)增強CT或MRI，或者超聲造影，以評價消融效果。當前34頁，總共47頁。肝癌射頻消融術（RFA）當前35頁，總共47頁。微波治療（MWA）當前36頁，總共47頁。肝癌無水酒精注射（PEI）

當前37頁，總共47頁。氬氦刀

當前38頁，總共47頁。海扶刀治療當前39頁，總共47頁。TACE治療

TACE治療在國內(nèi)亦稱介入療法、介入治療Interventionaltreatment)，目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一適應證：（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級Child-PughA或B級，ECOG評分0-2；（2）可以手術切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術的Ib期和IIa期病人；（3）多發(fā)結節(jié)型肝癌；（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；（5）肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺；（7）肝癌切除術后，DSA造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復發(fā)灶，并給予介入治療。當前40頁，總共47頁。TACE治療TACE禁忌證：（1）肝功能嚴重障礙（Child-PughC級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；（2）凝血功能嚴重減退，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側支血管形成少；（4）合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；（5）腫瘤遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期＜3個月者；（6）惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。TACE術后常見不良反應：栓塞后綜合癥，是TACE治療的最常見不良反應，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關。此外，還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應。介入治療術后的不良反應會持續(xù)5-7天，經(jīng)對癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復。當前41頁，總共47頁。TACE治療影響TACE遠期療效的主要因素包括：（1）肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；（2）血清AFP水平；（3）腫瘤的容積和負荷量；（4）腫瘤包膜是否完整；（5）門靜脈有無癌栓；（6）腫瘤血供情況；（7）腫瘤的病理分型。隨訪及TACE間隔期間治療：

1.一般建議第一次TACE治療后3-6周時復查CT和/或MRI、腫瘤相關標志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；2.若影像學檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死并且無增大和無新病灶，暫時不做TACE治療。3.至于后續(xù)TACE治療的頻率應依隨訪結果而定，主要包括病人對上一次治療的反應、肝功能和體能狀況的變化。4.隨訪時間可間隔1-3個月或更長時間，依據(jù)CT和/或MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行TACE治療。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其它治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和讓病人帶瘤長期生存。當前42頁，總共47頁。當前43頁，總共47頁。TACE治療重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療：①TACE聯(lián)合消融(RFA、MWA等)治療；②TACE聯(lián)合放射治療：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療；③TACE聯(lián)合II期外科手術切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后縮小并獲得手術機會時，推薦外科手術切除）；④TACE聯(lián)合全身治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物三氧化二砷、放射免疫靶向藥物、基因治療、免疫治療及全身化療等。當前44頁，總共47頁。放射治療外照射適應證：對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多屬于姑息性放療，有一部分病人腫瘤縮小或降期，可獲得手術切除機會。肝外轉(zhuǎn)移包括淋巴結轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腹膜和胸腔內(nèi)膜轉(zhuǎn)移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治療。對肝外轉(zhuǎn)移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，從而延長生存期。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術后可以輔助放療。內(nèi)放射治療：放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種有效方