伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用課件

內(nèi)容艾諾寧產(chǎn)品介紹艾諾寧在AML（Non-APL）的臨床應(yīng)用艾諾寧在APL的臨床應(yīng)用1伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023產(chǎn)品

急性白血病慢性白血病淋巴瘤（NHL）其他AMLALLAPLCMLCLL濾泡性淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)難治AML伊達(dá)吡星√√√

√氟達(dá)拉濱

√√

√克拉屈濱

√

√√√√為適應(yīng)癥√為非適應(yīng)癥2伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023艾諾寧

：新一代蒽環(huán)類藥物BermanE,etal.Blood1991;77(8):1666-1674.柔紅霉素艾諾寧獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)柔紅霉素的蒽環(huán)結(jié)構(gòu)4位的甲氧基移除，使艾諾寧抗腫瘤活性和親脂性增強(qiáng)。3伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023艾諾寧：作用機(jī)制艾諾寧為細(xì)胞周期非特異性的細(xì)胞毒藥物嵌入DNA雙鏈的堿基間，斷開DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA鏈的延伸、復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞死亡；抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，促使DNA鏈斷裂，使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的G2期，DNA裂解，細(xì)胞凋亡。4伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)抗腫瘤活性強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)伊達(dá)比星和其代謝產(chǎn)物（伊達(dá)比星醇）有同樣的抗腫瘤活性，兩者抗瘤活性均強(qiáng)于柔紅霉素1。伊達(dá)比星醇有更長(zhǎng)的半衰期，長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)3,在體內(nèi)抗腫瘤作用時(shí)間長(zhǎng)。降低原發(fā)耐藥導(dǎo)致的誘導(dǎo)治療失敗體外試驗(yàn)表明：和DNR相比，耐藥細(xì)胞對(duì)伊達(dá)比星顯示較低程度的交叉耐藥。臨床研究證明：伊達(dá)比星可以顯著降低初治AML原發(fā)耐藥的發(fā)生2?？梢酝高^血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)伊達(dá)比星醇可穿過血腦屏障4，治療CNSL。1、AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.2、BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-32733、產(chǎn)品說明書;4、JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-65285伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023對(duì)CCRF-CEM的生長(zhǎng)抑制率（%）對(duì)CCRF-CEM的DNA破壞率（%）伊達(dá)比星及代謝產(chǎn)物均有抗腫瘤活性AmesMM,SpreaficoF.Leukemia1992;6(Suppl1):70-75.伊達(dá)比星伊達(dá)比星代謝物*柔紅霉素阿霉素代謝物柔紅霉素代謝物阿霉素100806040200百分比10014.352.12.11.23.30.90.1CCRF-CEM人類白血病細(xì)胞株1001001006伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.CEM：淋巴細(xì)胞敏感細(xì)胞株；CEM-VBL：淋巴細(xì)胞耐藥細(xì)胞株HL-60：髓細(xì)胞敏感細(xì)胞株；HL-60/RV+：髓細(xì)胞耐藥細(xì)胞株淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株髓細(xì)胞白血病細(xì)胞株IDAIDADNRDNRIDAIDADNRDNRCEM-VBLCEMHL-60/RV+HL-60100806040200ControlGrowth%伊達(dá)比星對(duì)多藥耐藥細(xì)胞作用7伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023BermanE,McBrideM.Blood1992;79:3267-3273.顯著降低AML病人的原發(fā)耐的機(jī)率MSKCC研究US多中心研究SEG研究IDADNRP值IDADNRP值IDADNRP值入組606097111103106完全緩解48(80%)35(58%).00568(70%)65(59%).0874(69%)63(55%).08原發(fā)耐藥8(13%)21(35%).0066(6%)22(20%).00413(13%)26(25%).038伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023ArcamoneF,CancerResearch1985;45:5995-5999.靜脈注射伊達(dá)比星15mg/m2后的平均血漿濃度伊達(dá)比星伊達(dá)比星代謝產(chǎn)物血漿濃度（ng/ml）5010511482436487296小時(shí)代謝產(chǎn)物半衰期時(shí)間更長(zhǎng)9伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023CCSG研究顯示，伊達(dá)比星靜脈注射后18-30小時(shí)，腦脊液中伊達(dá)比星與伊達(dá)比星活性代謝產(chǎn)物的藥物檢出率分別為9.5%和95.2%JoelMetal.CancerResearch1990;50:6525-6528代謝產(chǎn)物可穿過血腦屏障9.5%95.2%n=21腦脊液中藥物檢出率%伊達(dá)比星伊達(dá)比星代謝產(chǎn)物伊達(dá)比星醇10080604020010伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023內(nèi)容艾諾寧產(chǎn)品介紹艾諾寧在AML（Non-APL）的臨床應(yīng)用艾諾寧在APL的臨床應(yīng)用11伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023法國ALFA-9801研究患者來源：1999年12月-2006年9月間入組的478例50-70歲的初發(fā)非M3的AML患者(中位年齡60歲)，比較3種不同化療方案DNR、IDA3、IDA4的療效第一組柔紅霉素80mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第二組伊達(dá)比星12mg/m2d1-3阿糖胞苷200mg/m2d1-7第三組伊達(dá)比星12mg/m2d1-4阿糖胞苷200mg/m2d1-7鞏固第一療程柔紅霉素80mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4鞏固第一療程伊達(dá)比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4鞏固第二療程柔紅霉素80mg/m2d1-2阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4鞏固第二療程伊達(dá)比星12mg/m2d1阿糖胞苷1g/m2BIDd1-4第1次隨機(jī)分組+挽救治療CRCRCR無后續(xù)治療rIL-2維持第2次隨機(jī)分組PautasC,etal.JClinOncol2010;28(5):808-814.12伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023伊達(dá)比星方案比大劑量柔紅療效更好13伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023AML92研究化療流程圖（芬蘭白血病研究組）研究方案特點(diǎn)誘導(dǎo)治療和鞏固治療都使用伊達(dá)比星進(jìn)行治療鞏固治療多次中大劑量的阿糖胞苷聯(lián)合化療對(duì)327例非移植患者進(jìn)行10年生存隨訪KoistinenP,etal.EurJHaematol2007;78(6):477-486.*<60歲初治患者伊達(dá)比星12mg/m2IVD1,3,5巰基嘌呤75mg/m2POBIDD1(-7)-9初始原發(fā)AML患者中位年齡48(16-65)歲(N=327)阿糖胞苷50mg/m2IV推注D1100mg/m2IV滴注D1(-7)-9伊達(dá)比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5**米托蒽醌12mg(8mg)/m2IVD2-5依托泊苷100mg/m2IVD1-4阿糖胞苷1.0g(0.5g)/m2IVBIDD1-4安吖啶115mg/m2IVD1-5阿糖胞苷3.0g/m2BIDD1-2伊達(dá)比星8mg/m2IVD6-8阿糖胞苷1.5g(1.0g)/m2IVBIDD1-5第1療程誘導(dǎo)治療第2療程*第3療程第4療程第5療程*如第1療程達(dá)到CR則視第2療程為鞏固治療，如第1療程未達(dá)到CR則視第2療程為再次誘導(dǎo)治療**首輪87例患者接受阿糖胞苷2.0g(1.5g)/m2治療[括號(hào)中為≥56歲患者的劑量]14伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023誘導(dǎo)治療結(jié)果Koistinenetal,EJH,2007,0902-444115伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023OS（1）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441未移植202例病人中位生存時(shí)間：2.2年5年生存率：43％，10年生存率：37%16伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023OS（2）Koistinenetal,EJH,2007,0902-4441P=NS5年生存率10年生存率＜60歲患者45%38%≥60歲患者39%31%17伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023Sweden研究是一個(gè)開放的、多中心、非隨機(jī)對(duì)照的單臂前瞻性臨床研究，為同期瑞典進(jìn)行的最大規(guī)模的AML臨床研究患者來源：1997年1月～2003年6月間入組的279例初發(fā)的非M3的AML患者，中位年齡51歲（18～60歲）；涉及瑞典的18家醫(yī)院和4家骨髓移植中心；覆蓋全國一半人口，約350萬；入組患者占同期AML患者的77%。研究目的：以標(biāo)準(zhǔn)IA方案誘導(dǎo)治療AML，按危險(xiǎn)分層進(jìn)行大劑量Ara-C聯(lián)合方案鞏固及干細(xì)胞移植，長(zhǎng)期隨訪療效數(shù)據(jù)。Sweden研究EurJHaematol2009;83(2):99-107.18伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023Sweden研究WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.原發(fā)/繼發(fā)AML患者(N=279)中位年齡：51歲(18-60歲)IA方案伊達(dá)比星12mg/m2/d×3阿糖胞苷200mg/m2/d×7高危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5安吖啶150mg/m2/d×5阿糖胞苷100mg/m2/d×7依托泊苷110mg/m2/d×5未CRCR中低危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6伊達(dá)比星8mg/m2/d×3+阿糖胞苷800mg/m2/d×3+依托泊苷150mg/m2/d×3高危：阿糖胞苷3g/m2BIDD1-3、5-6中低危：安吖啶100mg/m2/dD2、4阿糖胞苷3g/m2BIDD1、3、5鞏固治療第1療程鞏固治療第2療程鞏固治療第3療程誘導(dǎo)治療中位隨訪期：90(61–137)個(gè)月入組患者中93%為中高危患者CR19伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023伊達(dá)比星方案的總緩解率高達(dá)80%WahlinA,etal.EurJHaematol2009;83(2):99-107.20伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023214年總生存率伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023伊達(dá)比星方案是高緩解率和高生存率的保障不同年齡段、不同危險(xiǎn)程度，伊達(dá)比星經(jīng)多個(gè)國際臨床驗(yàn)證，CR率均≥80%多個(gè)國際多中心臨床研究證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊達(dá)比星CR率≥

80%22伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023小結(jié)—AML（Non-APL）伊達(dá)比星全程治療AML緩解率高、生存率高藥物作用機(jī)制證實(shí)，伊達(dá)比星是更具優(yōu)勢(shì)的蒽環(huán)類藥物；伊達(dá)比星全程治療AMLCR率可達(dá)82%，5年OS43%，10年OS可達(dá)37%；相對(duì)于柔紅霉素，伊達(dá)比星的累積心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)低；NCCN指南和《急性髓系白血病中國診療指南》推薦：伊達(dá)比星用于AML一線治療。23伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023艾諾寧定位：AML全程治療的關(guān)鍵藥物誘導(dǎo)治療首選艾諾寧足劑量一個(gè)療程鞏固治療至少再使用艾諾寧足劑量一個(gè)療程維持治療（第五療程）建議使用艾諾寧足劑量一個(gè)療程24伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023內(nèi)容艾諾寧產(chǎn)品介紹艾諾寧在AML（Non-APL）的臨床應(yīng)用艾諾寧在APL的臨床應(yīng)用25伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023艾諾寧＋全反式維甲酸(ATRA)

APL(M3)的最佳治療26伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023APL的臨床特征①早幼粒細(xì)胞漿內(nèi)充滿異常顆粒②常伴有出血傾向，發(fā)生率達(dá)72%～94%，嚴(yán)重者出現(xiàn)

DIC；③90%的患者出現(xiàn)特異性染色體t（15；17）（q22；q12）

改變；④對(duì)化療敏感，但早期死亡率高，尤其在細(xì)胞毒藥物化

療時(shí)，約有10%～20%患者死于出血；⑤維A酸誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化，砷劑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；⑥持續(xù)緩解時(shí)間較長(zhǎng)，是可治愈的惡性疾病。27伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/20232000年以“誘導(dǎo)分化+伊達(dá)比星”研究結(jié)論成為國際

公認(rèn)的個(gè)體化分層治療的標(biāo)準(zhǔn)PETHEMA協(xié)作組(LPA96)和GIMEMA協(xié)作組(AIDA0493)聯(lián)合研究顯示：初始白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)不同的患者，生存數(shù)據(jù)存在顯著差異。自2000年聯(lián)合研究結(jié)果公布后，后續(xù)LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層治療。并成為NCCN指南的分層標(biāo)準(zhǔn)SanzMA,etal.Blood2000;96:1247-1253.NCCNGuidelineTMAcuteMyeloidLeukemiaGuidelineVersion2.2011.28伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023為什么要按危險(xiǎn)度分層治療LPA96PFSEFSaccordingtopresentingWBCcount高WBC患者復(fù)發(fā)率高LPA96_Blood_199929伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023低危中危高危WBC（×109/L）≤10≤10＞10PLT（×109/L）＞40≤40不定JointStudyofPETHEMAandGIMEMA

SanzMA,etal.Blood2000;96:1247依據(jù)什么標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層治療30伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023LPA96不分層與LPA99分層治療的比較LPA96和LPA99誘導(dǎo)治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒有根據(jù)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險(xiǎn)度分層，加大了伊達(dá)比星用藥劑量62.5%MTZ（米托蒽醌）在鞏固中僅有1個(gè)療程，且在LPA99中未加量，其余2個(gè)療程中IDA加量，說明設(shè)計(jì)方案時(shí)，研究者對(duì)IDA長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)的信心。Blood.2004;103:1237LPA993年隨訪Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪31伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023LPA96、LPA99的DFS與CIR的比較LPA99中3年累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）和無病生存率（DFS）分別為9%和88%。這一結(jié)果優(yōu)于LPA96研究的結(jié)果（P值分別為0.02及0.03）Blood.2004;103:1237LPA993年隨訪Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪32伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023加大IDA劑量后，3年累積復(fù)發(fā)率降低50%通過增加伊達(dá)比星劑量，中高?；颊邚?fù)發(fā)率下降50%全體患者復(fù)發(fā)率下降47%Blood.2004;103:1237LPA993年隨訪Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪33伊達(dá)比星的臨床應(yīng)用3/7/2023LPA99研究高?；颊?年復(fù)發(fā)率仍高！不同危險(xiǎn)度患者的復(fù)發(fā)率。5年低、中、高?；颊?，累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P<.0001。如何進(jìn)一步降低高危組復(fù)發(fā)率？如何優(yōu)化中低危治療方案？Blood.2008;112:3130LPA995年隨訪