腫瘤疫苗及其應(yīng)用

腫瘤免疫 治療性腫抗體治過繼細(xì)胞免腫瘤免疫監(jiān)是指免疫系統(tǒng)統(tǒng)在控制腫瘤中起重要作用 免疫抑制者 移植受者 性、獲得性免疫缺患者發(fā)生腫瘤 性升高從腫瘤患者體內(nèi)分離出的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞能在體自體或HLA-匹配的腫瘤細(xì)各種形式的免疫治療方法在動(dòng)物模型和多達(dá)40給腫瘤患者輸注純化的腫瘤相關(guān)抗原，可導(dǎo)致腫瘤消腫瘤免疫編輯理腫免疫瘤細(xì)胞，并且通過多種途徑腫瘤細(xì)胞的過免疫 免疫用，從而不斷增殖形成臨可以檢測到的腫腫瘤免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞細(xì)胞缺乏共刺激分子如B7-1/CD80和B7-2/CD86對(duì)免疫對(duì)免疫細(xì)對(duì)胸腺對(duì)T CD8T細(xì)胞活化的抑制。機(jī)體腫瘤狀態(tài)時(shí)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells，Treg)對(duì)DC細(xì)胞的 耐受性樹突狀細(xì)胞(tolerogenicdendriticcell，tDC)。 對(duì)髓源性抑制性細(xì)胞的影髓系抑制性細(xì)胞(myeloid—derivedsuppressorcells，炎癥部位大量，通過多種機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。GCSF、VEGDSDC腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞因子影op、TβI4I1、VEGFIDOCX7Foxp3N、CSFIL10TGβTe TGβIL-4。抑制Thl型免疫應(yīng)答，介導(dǎo)Th2型細(xì)胞的發(fā)育，抑抗腫瘤免熟及對(duì)抗原的趨化反應(yīng)，促使其表面HLAII類分子， VEGF。促進(jìn)腫CD34造血干細(xì)胞向DC的分化具有抑制作用，從而進(jìn)一步影響特異性滯于G1期，增殖受抑；IDO作用下色氨酸的代謝產(chǎn)物存COX2。環(huán)氧合酶2， (P生物合成限速。引起免疫細(xì)胞凋；通過誘導(dǎo)PGE2的產(chǎn)生，細(xì)胞和細(xì)胞的抗瘤活性，并可抑細(xì)胞合成抗體，從而使體抗瘤能力下成。腫瘤對(duì)胸腺功能微環(huán)境廣泛破壞相關(guān)。治療性腫 的策肽 （一）免疫佐（I）合免疫后可增強(qiáng)免疫反應(yīng)。不完全Freund氏佐劑;皂角苷QS-21;某些細(xì)胞因子等已在動(dòng)物模型和人類的實(shí)驗(yàn)中證明可提高的免疫原性。 （PP）（PRLN，R物BG,Detox）作腫瘤 的疫佐已經(jīng)使用多年。細(xì)菌中未甲基化二核苷酸C具有強(qiáng)的性這些細(xì)產(chǎn)可細(xì)胞達(dá)LR成員結(jié)合，激活或誘導(dǎo)固有免疫細(xì)胞成節(jié)），抗原遞呈，誘導(dǎo)CTL，靶向傳遞抗 （二）熱休克蛋熱休克蛋白(SP是細(xì)胞在應(yīng)激條件下產(chǎn)生的一類高度保守的蛋白。HSP與蛋白過程中生的各肽成復(fù)合。用SP－肽復(fù)合物免疫動(dòng)物可引起針對(duì)肽而不針對(duì)熱休克蛋白本身的強(qiáng)烈疫反HSP 既可帶來源肽（無需知道其序列和免疫原性）同對(duì)具有免疫刺激活。床。HSPs／肽復(fù)合物作為腫 具有如下優(yōu)點(diǎn)免疫后可以激活多個(gè)CTL克隆，有可能同時(shí)同一腫PCHHSCTHS／肽復(fù)合物的HSP本身具有免疫佐劑的作用，用 時(shí)省略了規(guī)蛋白免疫需 臨床研究較多的幾種Hsps／肽復(fù)合鱗狀細(xì)胞癌、腎癌，進(jìn)行國際性、多中心、雙盲的Ⅲ期床治療觀HPHSP90抑Hp在瘤胞存過中非重要的作它是很癌 通路的重組成分；HSP90已為抗腫的新。（三）細(xì)胞因子腫胞因子（如，IL-2IL-18IL-12GM-CSF,IFN,瘤的強(qiáng)大天然佐劑。細(xì)胞因子腫瘤將細(xì)胞因子治療與腫瘤結(jié)合，在結(jié)腸、腎、腫瘤以及白血病和淋巴瘤有較好的應(yīng)用細(xì)胞因子腫 大致分為三種混合自體瘤細(xì)胞-細(xì)胞因子腫 的細(xì)胞或含細(xì)胞因子的合成材料microspheres)混合 細(xì)胞因 轉(zhuǎn)染自體瘤細(xì) 優(yōu)點(diǎn)：保 與腫瘤抗原匹配；缺點(diǎn) 化價(jià)格昂貴；費(fèi)人力細(xì)胞因 轉(zhuǎn)染 瘤細(xì)胞(系 優(yōu)點(diǎn)：用腫瘤細(xì)胞系有許多方便之處，可 量細(xì)胞；缺點(diǎn)：要 與腫瘤有共同抗原 中效果最好的是IL-12和GM- 許多腫瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表I2苗可I1在瘤的微環(huán)境中達(dá)到高而持久局部，抑制瘤生長或使腫瘤完全消， 惡轉(zhuǎn)抑制處腫的生長更重要的，I2一些動(dòng)顯示久的統(tǒng)免，對(duì)腫瘤再 具有保護(hù)作可在其起關(guān)鍵抗腫瘤作。IL- 成員IL-23、IL-27抗腫瘤作用得到以I2I12導(dǎo)入瘤細(xì)做成苗進(jìn)行現(xiàn)單純以I2或I12 的 更有效，因?yàn)镮2和I2均為細(xì)胞調(diào)節(jié)因兩者可能產(chǎn)生協(xié)同作，并誘許多他的胞因產(chǎn)生。 的有效已在臨床前試驗(yàn)中得到證（四）樹突狀細(xì)樹突狀細(xì)胞(C是能啟動(dòng)有效細(xì)胞反應(yīng)的最強(qiáng)的抗原P擴(kuò)增方法的建立為在腫瘤治療中的應(yīng)用創(chuàng)造了條件。在發(fā)抗腫瘤免疫。能有效地?cái)z取和加工抗原，而且高表達(dá)HCIII基于DC的腫 的構(gòu)建策略主要有修飾目前修飾DC 主要有兩類A腫瘤抗經(jīng)抗原致敏后可以有效地將抗原遞呈給細(xì)胞，而的 入，抗腫瘤免疫反應(yīng)，且有效遞呈抗原的時(shí)間更長。B細(xì)胞因在呈抗原程中重要，將細(xì)胞因子(GCSF、IF、I1、7) 轉(zhuǎn)入以高行 飾又重選經(jīng)細(xì)胞因子 修飾后的增能力顯增，并誘導(dǎo)強(qiáng)的抗腫瘤免疫反由于單一細(xì)胞因 修飾的 作用有限，目多聯(lián)合不同細(xì)胞因 或腫瘤抗 以增強(qiáng)免疫作用將淋巴細(xì)胞趨化因子與黑色素瘤相關(guān)抗原gp100共轉(zhuǎn)腫瘤抗原多肽負(fù)載，可在體CC的完全腫瘤細(xì)胞抗原致敏用完全腫瘤細(xì)胞抗原刺激在以問題需要量的瘤體組；腫瘤細(xì) 白提物中分復(fù)其中包括機(jī)體的某些正常抗免疫體后在誘自身免疫性疾病的潛在 。腫瘤細(xì)胞與DC融mRNA轉(zhuǎn)染的轉(zhuǎn)染的C 表達(dá)的抗原優(yōu)HCI類途徑激C8+T。在外周從其細(xì)胞過交叉激發(fā)獲取抗然將些原理解肽，裝到HCI類HCII類復(fù)合體上參與免疫反。由于此 無需鑒定每個(gè)腫瘤患者有效抗原，對(duì)瘤組織所需甚少 ，故對(duì)加強(qiáng)CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)CD8+CTL活性方面有廣泛的應(yīng)用前此，體外 的在輸注需要當(dāng)?shù)幕钊纾琓ND4配處未激或激不當(dāng)引起的是疫受不免刺。激分子機(jī)制的研究為C 有效奠定基礎(chǔ)。 癌及惡性淋巴瘤等進(jìn)行I／II期臨床試驗(yàn)。DC相關(guān)腫 研究存在如下不足之處(五 一.用作多 的腫瘤抗原的選GE1，MGE3已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，并有腫瘤消的 。P可產(chǎn)特異性瘤抗已卵巢癌、黑色素瘤等多種腫的臨試驗(yàn)。 癌特異PSA原取的一段9個(gè)氨基酸殘基肽可在外有刺激性C。過量表達(dá)的這類抗原指那些表達(dá)過量、超出維持機(jī)體自身而誘發(fā)免疫應(yīng)答的抗如：HE2nu白是c2癌 ，從HE2/nu蛋中找一段膜區(qū)的肽2該段在HE2/nu＋腫瘤細(xì)中高，被 癌、性C所識(shí)目前應(yīng)用臨。第二代腫瘤如：人逆轉(zhuǎn)錄酶端粒酶hTERT多擇腫瘤多肽時(shí)，可使用多價(jià)抗原多肽，以達(dá)所有殘存腫瘤細(xì)胞的同時(shí)被CD8CTL和CD4輔助T細(xì)胞所識(shí)別的抗原二.佐劑的使用肽抗原與適當(dāng)?shù)?明礬沉淀物、微球體、脂、免疫刺激復(fù)合物到油水乳劑)配合，可避免肽被迅速在使用GM-CSF或大劑量IL-2等細(xì)胞因 三.增加親和力和穩(wěn)定性將多肽中的氨基酸殘基進(jìn)行置換是提高其與MHCLPC（六）溶 腫溶 是 特異性地在腫瘤細(xì)胞中增 并溶解腫瘤細(xì)，放瘤原激機(jī)的腫疫反接 。溶 具備的條件通 的溶瘤作用，可獲得豐富的各種來自于體自身的腫瘤抗原，并且不受抗原亞細(xì)胞定位的局限而傳統(tǒng) 則需要細(xì)胞膜蛋白作 瘤內(nèi)注 可產(chǎn)生局 反應(yīng)，募集T細(xì)胞在溶 中加載免疫增強(qiáng)因子，可獲得高濃度局免疫因子，增 ，從而特異性溶解腫瘤細(xì)胞，直接發(fā)揮 ，并置換為腫瘤細(xì)胞 在正常細(xì)胞 能力可以大規(guī)模生產(chǎn)，并且質(zhì)量可。在研的溶 有 、單純皰 、牛 、麻 、逆轉(zhuǎn)錄毒、多 、細(xì) 、呼 、副 屬、棒、冠 、小核糖核苷 等。使用得最早和多的是 根 改造的不同，溶 可分為如下三種野生型溶 加載型溶 ，在實(shí)現(xiàn)溶 腫瘤特異 免疫性溶 的臨床試驗(yàn)研 （七） DNA(質(zhì)粒)能夠在體內(nèi)表達(dá) DNA（DNA的特點(diǎn)1抗原表達(dá)(ng水平)，是蛋白的千分之一到萬分長達(dá)13DNA易 ，價(jià)格低廉 的安全性好，發(fā)生整合并引起腫瘤能性極 性免疫反應(yīng)無關(guān)，而這正 常被快速清除的原臨床試用結(jié) 腫 臨床試驗(yàn)研究現(xiàn) 目，已經(jīng)有多種腫瘤 方案根據(jù)原是來自宿主大致可分為異源性(ao和自性(autologous)腫苗。其中自源性腫瘤 表現(xiàn)著好異源。而自性瘤 用CS的基于者自身的腫瘤 ovgIII期床驗(yàn)可提前列患者生存期，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療性腫 類物對(duì) TAA特異性免疫反應(yīng)并不足以引起有效的腫瘤排斥，免疫系統(tǒng)不僅需要激活而且需要被“指引”至其靶點(diǎn)用同一策略治療產(chǎn)生不同的效果可能與腫瘤組織細(xì)胞因子的平衡狀態(tài)有關(guān)。有稱各種免疫治療策略均