化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和選擇

化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和選擇第1頁/共47頁一、概述工藝路線：一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。工藝研究的首要任務(wù)：在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。第2頁/共47頁工藝路線設(shè)計與選擇的研究對象：在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationaldrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。（1）即將上市的新藥第3頁/共47頁（2）專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強(qiáng)的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。第4頁/共47頁（3）產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。第5頁/共47頁二、藥物合成工藝路線的設(shè)計（1）半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。（2）全合成（totalsynthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。

藥物合成工藝路線設(shè)計屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個分支，從使用的原料來分，有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類：第6頁/共47頁合成路線的設(shè)計策略也分為兩類：（1）由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據(jù)原料來制定合成路線。

SM→A→B→C→D→E→???→TM第7頁/共47頁（2）由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計工作的出發(fā)點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略。這種逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。第8頁/共47頁逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（syntheticequivalent）的過程。第9頁/共47頁切斷（disconnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價鍵被打斷，形成碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對應(yīng)。第10頁/共47頁合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。合成等價物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類。第11頁/共47頁逆合成分析基本原則：①每步都有合適又合理的反應(yīng)機(jī)理和合成方法；②整個合成做到最大可能的簡單化；③有被認(rèn)可的（即市場能夠供應(yīng)的）原料。第12頁/共47頁例如除草劑莎稗磷的逆合成分析與合成路線:

逆合成分析：合成路線：第13頁/共47頁逆合成方法的基本過程：（1）化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略。（2）化合物結(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計的重要基礎(chǔ)。第14頁/共47頁（3）目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設(shè)計關(guān)鍵步驟。（4）合成等價物的確定與再設(shè)計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價物。第15頁/共47頁（5）重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。在化合物合成路線設(shè)計的過程中，除了上述的各種構(gòu)建骨架的問題之外，還涉及官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。第16頁/共47頁

合成路線設(shè)計的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎(chǔ)上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應(yīng)法等。追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析1、追溯求源法第17頁/共47頁常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時，通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相近的部位作為切斷部位，由于該基團(tuán)的活化作用，是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。通常碳-雜鍵為易拆鍵，也易于合成。因此，先合成碳-雜鍵，然后再建立碳-碳鍵。第18頁/共47頁例：抗真菌藥益康唑第19頁/共47頁第20頁/共47頁第21頁/共47頁第22頁/共47頁2、分子對稱法對某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。分子對稱法也是藥物合成工藝路線設(shè)計中可采用的方法。分子對稱法的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。第23頁/共47頁例如葉枯唑的逆合成分析第24頁/共47頁3、模擬類推法對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計。從初步的設(shè)想開始，通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計。模擬類推法的要點在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。第25頁/共47頁三、藥物合成工藝路線的評價與選擇（1）化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；（2）所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；（3）中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；1、藥物合成工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)理想工藝路線的特點：第26頁/共47頁（4）反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無毒；（5）設(shè)備條件要求不苛刻；（6）“三廢”少且易于治理；（7）操作簡便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8）收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。第27頁/共47頁2、藥物合成工藝路線的選擇在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型。1）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇第28頁/共47頁“平頂型”反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)第29頁/共47頁尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動強(qiáng)度。第30頁/共47頁2）合成步驟和總收率理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點。“直線方式”和“匯聚方式”

第31頁/共47頁直線方式匯聚方式第32頁/共47頁總收率比較:“直線方式”的總收率:總收率為(0.90)9x100%=38.74%第33頁/共47頁僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5x100%=59.05%“匯聚方式”的總收率:第34頁/共47頁

格列美脲的合成：除β-苯乙基異氰酸酯（2-107）和反式-4-甲基環(huán)己胺（2-108）的制備與參加反應(yīng)具有“匯聚方式”的特征外，基本屬于“直線方式”裝配，9步反應(yīng)的總收率為13.3%第35頁/共47頁3）原輔材料供應(yīng)選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得；必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場來源和價格等。第36頁/共47頁4）原輔材料更換和合成步驟改變對于相同的合成路線或同一個化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競爭力，而且有利于將排出廢物減少到最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。第37頁/共47頁5）反應(yīng)次序的合理安排在多步農(nóng)藥合成反應(yīng)中，合理安排反應(yīng)次序可以降低成本、縮短生產(chǎn)周期，其基本原則為：①產(chǎn)率低的反應(yīng)盡量安排在前面。如果將產(chǎn)率低的安排在后面，則前面產(chǎn)率高的反應(yīng)產(chǎn)物作為后一步的原料將會有更大的損失，合成成本將提高。②先難后易。難度大的反應(yīng)排在前面進(jìn)行，可以提高合成效果。③原料價格高的反應(yīng)盡量安排在后面。價格高的原料使用的越晚，將使合成總成本越低。第38頁/共47頁四、化學(xué)合成藥物的工藝研究在藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇之后，接下來要進(jìn)行工藝條件研究。一個藥物的合成工藝路線通常可由若干個合成工序組成，每個合成工序包含若干個化學(xué)單元反應(yīng)，每個單元反應(yīng)又包括反應(yīng)和后處理兩部分，后處理是產(chǎn)物的分離、精制的物理處理過程，只有經(jīng)過適當(dāng)而有效的后處理才能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物。第39頁/共47頁在合成工藝上多傾向于在同一反應(yīng)器中，連續(xù)地加入原輔材料，以進(jìn)行一個以上的化學(xué)單元反應(yīng)，成為一個合成工序；即多個化學(xué)單元反應(yīng)合并成一個合成工序的生產(chǎn)工藝，習(xí)稱為“一勺燴”工藝。第40頁/共47頁化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因主要是指反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子和官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等，是設(shè)計和選擇藥物合成工藝路線的理論依據(jù)。1、化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因第41頁/共47頁2、化學(xué)反應(yīng)的外因即反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)的一些共同點：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件，以及反應(yīng)終點控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等等。在各種化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)條件變化很多，千差萬別，但又相輔相成或相互制約。有機(jī)反應(yīng)大多比較緩慢，且副反應(yīng)很多，因此，反應(yīng)速率和生成物的分離、純化等常常成為化學(xué)合成藥物工藝研究中的難題。第42頁/共47頁反應(yīng)條件和影響因素:

（1）配料比：參與反應(yīng)的各物料之間物質(zhì)量的比例稱為配料比（也稱投料比）。通常物料量以摩爾為單位，則稱為物料的摩爾比。（2）溶劑：溶劑主要作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)，反應(yīng)溶劑性質(zhì)和用量直接影響反應(yīng)物的濃度、溶劑化作用、加料次序、反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力等。第43頁/共47頁（3）溫度和壓力：化學(xué)反應(yīng)需要光和熱的傳輸和轉(zhuǎn)換，在化學(xué)合成藥物工藝研究中要注意考察反應(yīng)溫度和壓力的變化，選擇合適的攪拌器和攪拌速度。（4）催化劑：現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中，80%以上的反應(yīng)涉及催化過程?；瘜W(xué)合成藥物的工藝路線中也常見催化反應(yīng)，如酸堿催化，金屬催化，相轉(zhuǎn)移催化，生物酶催化等，來加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。第44頁/共47頁（5）反應(yīng)時間及其監(jiān)控：反應(yīng)物在一定條件下通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，與化學(xué)反應(yīng)時間有關(guān)。有效地控制反應(yīng)