動脈粥樣硬化與炎癥

動脈粥樣硬化與炎癥第1頁/共30頁易損斑塊脂質核心大纖維帽薄巨噬細胞豐富MMPs增加平滑肌細胞少管腔狹窄輕第2頁/共30頁AS病因高血脂高血壓糖尿病代謝綜合征HDL缺乏肥胖吸煙遺傳感染……第3頁/共30頁感染與AS與AS相關的病原體:肺炎衣原體、EB病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒及空腸彎曲菌等巨細胞病毒感染可加重載脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的AS形成在AS患者，肺炎衣原體、EB病毒及單純皰疹病毒抗體滴度升高與AS進展相關（IMT增加）感染誘發(fā)AS可能是通過分子模擬，微生物抗原與HSP或oxLDL具有相同的抗原表位第4頁/共30頁第5頁/共30頁第6頁/共30頁第7頁/共30頁巨噬細胞釋放TNF-α、IL-1等使斑塊部位的內(nèi)皮由抗凝狀態(tài)轉變?yōu)榇倌隣顟B(tài)tPA降低TF、MMPs、內(nèi)皮素-1、血小板激活因子、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、P-選擇素、IL-8及MCP-1增加巨噬細胞產(chǎn)生的MMP使膠元蛋白纖維帽破壞，導致斑塊不穩(wěn)定及破裂斑塊部位腔內(nèi)血栓形成機制第8頁/共30頁巨噬細胞第9頁/共30頁T細胞第10頁/共30頁相關炎性分子IL-12在ApoE缺陷小鼠可減輕AS形成IL-18在ApoE缺陷小鼠可增強AS形成TNF-α在AS斑塊中上調(diào)，阻斷TNF-α活性可減輕ApoE的AS形成血清中高水平hs-CRP、血清淀粉樣蛋白A與ICA狹窄患者的AS進展密切相關CRP能誘導粘附分子、TF及MCP-1表達，促進補體激活血小板上CD40配體（CD154）及單核細胞上CD40表達增加可上調(diào)許多炎性因子及促凝血因子第11頁/共30頁第12頁/共30頁炎性反應：有害人及小鼠AS斑塊中有大量CD4＋T細胞浸潤，這些T細胞對oxLDL及HSP具有自身反應性在ApoE缺陷并嚴重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠，主動脈內(nèi)脂質沉積顯著減輕巨噬細胞缺陷導致ApoE缺陷小鼠AS形成減輕ApoE缺陷小鼠應用IFN-γ加速AS形成第13頁/共30頁炎性反應：有害在ApoE缺陷合并SCID小鼠，輸入ApoE缺陷小鼠的CD4＋T細胞后，AS病變形成增加過繼轉移的T細胞浸潤到AS斑塊內(nèi)，并導致血循環(huán)中IFN-γ水平升高第14頁/共30頁炎性反應：有益采用oxLDL免疫高膽固醇血癥兔并LDL受體缺陷小鼠，使AS形成減輕在LDL受體缺陷小鼠接種肺炎球菌疫苗減輕AS病變形成在ApoE缺陷小鼠，脾切除后導致B細胞降低，AS明顯加重，將脾細胞過繼輸入可顯著降低病變發(fā)展HSP65經(jīng)鼻免疫也可誘導AS保護免疫耐受：重復低劑量給予LDL或HSP可以誘導調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生，抑制針對所給抗原的特異性體液或細胞免疫反應第15頁/共30頁第16頁/共30頁炎癥反應的MRI評價采用極小超順磁性鐵氧化物顆粒（USPIO）強化MRI可以在體顯示斑塊炎癥原理：外周應用鐵顆粒后被血循環(huán)中的單核細胞吞噬，使部分巨噬細胞標記。標記的巨噬細胞到達斑塊局部炎性部位時，也將細胞內(nèi)的鐵顆粒帶到炎性部位。標記的巨噬細胞在炎癥部位聚集導致T2*加權MRI信號丟失。該方法已經(jīng)用于頸動脈粥樣硬化患者斑塊炎性反應的評價第17頁/共30頁A：注射前右頸總動脈T2*像B：注射USPIO后36小時T2*像第18頁/共30頁(A)卒中后5天未強化T1像；(B)輸入USPIO后24小時T1像；(C)輸入USPIO后48小時T1像(D)未強化T2*加權像；(E)輸入USPIO后24小時T2*加權像；(F)輸入USPIO后48小時T2*加權像第19頁/共30頁AS的抗炎治療展望炎性反應在AS發(fā)生及進展中發(fā)揮作用他汀類及阿司匹林等具有抗炎作用應重新評價目前使用的與AS相關的藥物開發(fā)新的具有抗炎作用的藥物第20頁/共30頁他汀類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用下調(diào)MHCII類分子、LFA-1等,使T細胞向Th2細胞轉移，誘導抗炎細胞因子產(chǎn)生抑制巨噬細胞下調(diào)CRP及血清淀粉樣蛋白A水平第21頁/共30頁第22頁/共30頁抗血小板聚集劑阿司匹林抑制血小板上環(huán)氧化酶-1（COX-1）介導，導致血栓素A2降低通過抑制COX-2發(fā)揮非血小板依賴性作用，COX-2在炎癥部位被誘導，并在AS斑塊中與COX-2合成酶一起表達雙密達莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,減輕斑塊局部炎癥及斑塊破裂氯吡格雷：能抑制炎性反應通路上的粘附分子表達第23頁/共30頁腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制ACEI降低MCP-1表達及斑塊內(nèi)巨噬細胞浸潤合用ACEI及ASP能降低AS斑塊中NF-kB激活及CRP表達在嚴重頸動脈狹窄的患者，給予ARB（厄貝沙坦）能顯著斑塊內(nèi)巨噬細胞、T細胞、HLA-DR、COX-2、MMP的水平，增加膠原蛋白的含量第24頁/共30頁細胞因子抑制己酮可可堿是TNF-β拮抗劑，能顯著降低ApoE缺陷小鼠的斑塊形成，使T細胞向Th2方向分化，增加IL-10產(chǎn)生糖皮質類固醇具有抑制T細胞、巨噬細胞及細胞因子的作用，但尚未進行臨床試驗觀察對減慢及穩(wěn)定AS形成的作用第25頁/共30頁MMP抑制多西環(huán)素（doxycycline）是四環(huán)素家族的一員，非選擇性抑制MMPICA內(nèi)膜切除術前給予200mg多西環(huán)素治療,斑塊MMP－1降低MMP抑制劑主要作為抗癌藥物，未來將探索在抗AS治療方面的應用前景第26頁/共30頁大麻素類大麻類衍生物9-四氫大麻酚(THC)可調(diào)節(jié)免疫功能大麻類主要受體CB2在人及小鼠AS斑塊中表達給ApoE缺陷小鼠口服小劑量THC能抑制AS進展，提示CB2受體可能作為AS治療的