內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：溶血性貧血

溶血性貧血

hemolyticanemia，HA目的和要求掌握自身免疫性溶血性貧血的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷。熟悉有關(guān)溶血部位的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查。了解溶血性貧血的分類(lèi)、發(fā)病機(jī)制。定義正常狀態(tài)下，人的紅細(xì)胞平均壽命為120天。由于各種原因造成紅細(xì)胞壽命縮短，提前破壞、消失，稱為溶血。溶血可發(fā)生在血管內(nèi)，也可發(fā)生在血管外，包括脾、肝和骨髓。當(dāng)紅細(xì)胞大量破壞，而骨髓代償性產(chǎn)生的紅細(xì)胞不足以維持外周血中紅細(xì)胞的正常水平，將發(fā)生貧血，稱為溶血性貧血。

溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時(shí)，可以不出現(xiàn)貧血，稱為溶血性疾病。一.臨床分類(lèi)

二.發(fā)病機(jī)制

三.臨床表現(xiàn)

四.實(shí)驗(yàn)室檢查

五.診斷

六.治療原則[臨床分類(lèi)]按發(fā)病機(jī)制可分為：一.紅細(xì)胞自身異常所致（一）紅細(xì)胞膜異常（1）遺傳性紅細(xì)胞膜缺陷

A.遺傳性球形細(xì)胞增多癥

B.遺傳性橢圓細(xì)胞增多癥

C.遺傳性口形細(xì)胞增多癥等

(2)獲得性血細(xì)胞膜糖化肌醇磷脂錨酶連膜蛋白異常陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿球形紅細(xì)胞

此種紅細(xì)胞直徑縮短，厚度增加，細(xì)胞中心區(qū)的血紅蛋白比周?chē)?，呈小球形狀。常?jiàn)于遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血、異常血紅蛋白病（如Hb-S等）。橢圓形紅細(xì)胞

紅細(xì)胞呈橢圓形，橫徑縮短，長(zhǎng)徑增大，正常人橢圓形紅細(xì)胞也可高達(dá)15%。這種紅細(xì)胞多見(jiàn)于遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥，這種紅細(xì)胞至少占25%，一般要高于25%-50%才有診斷價(jià)值。在大紅細(xì)胞性貧血可達(dá)25%，惡性貧血及嚴(yán)重缺鐵性貧血、地中海貧血及鐮刀形貧血也可見(jiàn)此細(xì)胞?？谛渭t細(xì)胞

口形紅細(xì)胞的中心淡染區(qū)呈條狀，這種細(xì)胞正常小于4%，增高見(jiàn)于口細(xì)胞增多癥，急性酒精性中毒時(shí)可大于5%。（二）遺傳性紅細(xì)胞內(nèi)酶的缺乏

1.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏

2.丙酮酸激酶缺乏等

（三）遺傳性珠蛋白肽鏈的異常

1.珠蛋白肽鏈量的異常----海洋性貧血

2.珠蛋白肽鏈質(zhì)的異常----異常血紅蛋白病

（四）血紅素異常

1.先天性紅細(xì)胞卟啉代謝異常

2.鉛中毒影響血紅素合成二.紅細(xì)胞周?chē)h(huán)境異常所致(一)免疫性溶血性貧血1.自身免疫性溶血性貧血；原發(fā)性或繼發(fā)性（SLE，病毒，藥物）2.同種免疫性溶血性貧血血型不符輸血新生兒HA(二)血管性溶血性貧血1.血管壁異常心臟瓣膜病人工瓣膜血管炎2.微血管病性溶血性貧血DIC敗血癥TTP/HUS3.血管壁受到反復(fù)擠壓行軍性血紅蛋白尿(三)生物因素蛇毒瘧疾黑熱病(四)理化因素大面積燒傷血漿滲透壓改變中毒[臨床表現(xiàn)]急性溶血：起病急（如異型輸血），短期大量溶血可有嚴(yán)重的腰背及四肢酸痛，伴寒戰(zhàn)，高熱，頭痛，嘔吐，面色蒼白，血紅蛋白尿，黃疸。甚至低血壓休克，急性腎衰。慢性溶血：起病較緩慢，除一般貧血的常見(jiàn)癥狀，體征外，常有不同程度的黃疸和肝脾腫大。

[發(fā)病機(jī)制與實(shí)驗(yàn)室檢查]一紅細(xì)胞破壞，血紅蛋白降解１.血管內(nèi)溶血血型不和的輸血，PNH,輸注低滲溶液。受損的紅細(xì)胞在循環(huán)血流中遭到破壞，釋放游離血紅蛋白。血紅蛋白有時(shí)可堵塞腎小管。游離血紅蛋白和血液中的結(jié)合珠蛋白結(jié)合，結(jié)合體分子量大，不能從腎小球排出，由肝細(xì)胞從血中清除。未被結(jié)合的游離血紅蛋白從腎小球?yàn)V過(guò)，形成血紅蛋白尿。部分血紅蛋白在近端腎小管重吸收，在近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)分解成卟啉、鐵、珠蛋白。反復(fù)血管內(nèi)溶血時(shí)，鐵以鐵蛋白或含鐵血黃素的形式沉積在上皮細(xì)胞內(nèi)。如近曲小管上皮細(xì)胞脫落隨尿排出，即形成含鐵血黃素尿。

血管內(nèi)溶血的實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）血清游離血紅蛋白大于40mg/L。

（2）血清結(jié)合珠蛋白低于0.5g/L。溶血停止后約3~4天，結(jié)合珠蛋白恢復(fù)。

（3）血紅蛋白尿：尿常規(guī)隱血陽(yáng)性，蛋白陽(yáng)性，紅細(xì)胞陰性。

（4）含鐵血黃素尿：鏡檢經(jīng)鐵染色的尿沉渣，在脫落的上皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素。2.血管外溶血

AIHA,遺傳性球形細(xì)胞增多癥。受損的紅細(xì)胞主要在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬消化，釋出的血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白被進(jìn)一步分解利用，血紅素則分解為鐵和卟啉。鐵可以再利用。卟啉則分解為游離膽紅素，后者經(jīng)肝細(xì)胞攝取，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合膽紅素從膽汁排出。膽汁中結(jié)合膽紅素經(jīng)腸道細(xì)菌作用，被還原成糞膽原，大部分隨糞便排出。少量被腸道吸收進(jìn)入血循環(huán)，重吸收的糞膽原再次經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞重新隨膽汁排到腸腔，小部分隨尿排出，稱為尿膽原。原位溶血因造血有缺陷幼紅細(xì)胞在骨髓中破壞。巨幼細(xì)胞性貧血，骨髓增生異常綜合征。血管外溶血的實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）血清膽紅素：以游離膽紅素升高為主。黃疸的有無(wú)與溶血的程度和肝處理膽紅素的能力有關(guān)。慢性溶貧由于長(zhǎng)期高膽紅素血癥導(dǎo)致肝功能損害，可合并肝細(xì)胞性黃疸。

（2）尿常規(guī)：尿膽原強(qiáng)陽(yáng)性，膽紅素陰性。

（3)24小時(shí)糞膽原和尿膽原：增多。（二）紅系造血代償性增生

溶血時(shí)循環(huán)紅細(xì)胞減少，可引起骨髓代償性增生,甚至粒紅比例倒置，紅細(xì)胞生成可增加10倍以上。外周血可出現(xiàn)大量網(wǎng)織紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞,部分紅細(xì)胞可見(jiàn)有核碎片。慢性重度溶血性貧血時(shí)，長(zhǎng)骨部分的黃骨髓可以變成紅髓,骨髓腔擴(kuò)大,骨皮質(zhì)變薄，骨骼變形。兒童期可在脾、肝、淋巴結(jié)等部位形成髓外造血。正常骨髓象溶血性貧血骨髓象中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞增生為主，易見(jiàn)核分裂象，表明幼紅細(xì)胞增生活躍（三）紅細(xì)胞缺陷或壽命縮短

針對(duì)各類(lèi)HA發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞的缺陷。

放射性核素51Cr標(biāo)記紅細(xì)胞測(cè)定紅細(xì)胞壽命海因小體是紅細(xì)胞內(nèi)變性珠蛋白的包涵體。光鏡下可見(jiàn)紅細(xì)胞內(nèi)1-2μm大小顆粒狀折光小體，分布于胞膜上。

海因小體的形成是由于氧化等因素對(duì)血紅蛋白造成的損害而變性形成的細(xì)胞內(nèi)包涵體，沉積于細(xì)胞膜上并對(duì)其造成損害，受損紅細(xì)胞易被脾臟的巨噬細(xì)胞吞噬。當(dāng)血管內(nèi)紅細(xì)胞被大量破壞（即溶血）時(shí)產(chǎn)生過(guò)多的血紅蛋白，血紅蛋白從腎臟濾出，大部分從尿中排出。

本試驗(yàn)反映體內(nèi)是否有血管內(nèi)溶血尿中出現(xiàn)含鐵血黃素表明血管內(nèi)紅細(xì)胞被嚴(yán)重破壞，其意義同尿中出現(xiàn)血紅蛋白相似。診斷及鑒別診斷確定是否溶血性貧血

臨床上有急慢性溶血的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有貧血、紅細(xì)胞破壞增多骨髓代償性增生及紅細(xì)胞有缺陷或壽命縮短的證據(jù)。確定溶血性貧血的原因

1.有無(wú)肯定的理化因素的接觸史或明確的感染史。

2.Coomb陽(yáng)性----AIHA并進(jìn)一步確定原因。

3.Coomb陰性-----陰性的AIHA

----特殊形態(tài)的紅細(xì)胞

大量球性紅細(xì)胞---遺傳球增多癥

無(wú)紅細(xì)胞畸形—Hb電泳---Hb病

—高鐵Hb還原試驗(yàn)---G6PD缺乏

4.血紅蛋白尿---酸溶血試驗(yàn)---PNH鑒別診斷:

1.失血性、缺鐵性或巨幼細(xì)胞性貧血恢復(fù)早期

2.家族性非溶血性黃疸患者有非膽紅素尿性黃疸而無(wú)貧血

3.骨髓轉(zhuǎn)移瘤治療:

1.去除病因

2.糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑:自身免疫性溶血、PNH。

3.輸血:可能加重自身免疫性溶血、PNH慎重

4.脾切除遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥病因和發(fā)病機(jī)制紅細(xì)胞膜異常。常染色體顯性遺傳，8號(hào)染色體短臂缺失。紅細(xì)胞膜骨架蛋白異常，紅細(xì)胞膜通透性增加，鈉鹽被動(dòng)性流入細(xì)胞，凹盤(pán)形細(xì)胞增厚，表面積減少接近球形，變形能力差。膜上的Ca2+-Mg2+-ATP酶受到抑制，鈣沉積在膜上，使膜的柔韌性降低。通過(guò)脾臟時(shí)容易發(fā)生溶血。臨床表現(xiàn)貧血、黃疸、脾大。常有膽囊結(jié)石，踝以上腿部慢性潰瘍。診斷HA的臨床表現(xiàn)血管外溶血的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)外周血涂片中球形紅細(xì)胞增多（10%以上）Coombs實(shí)驗(yàn)陰性滲透性脆性增加家族史紅細(xì)胞膜蛋白電泳基因檢查治療脾切除年齡在10歲以上，無(wú)手術(shù)禁忌證。葉酸輸血自身免疫性溶血性貧血

(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)定義：免疫功能紊亂，自身抗體吸附于紅細(xì)胞表面而引起的一種溶血性貧血。

根據(jù)致病抗體作用于紅細(xì)胞時(shí)所需的溫度不同，分為溫抗體型和冷抗體型。溫抗體型AIHA

溫抗體一般在37℃時(shí)最活躍，主要是IgG，少數(shù)為IgM，為不完全抗體。致敏的紅細(xì)胞易被巨噬細(xì)胞破壞，部分膜被破壞可形成球形紅細(xì)胞。溫抗體型自身免疫性溶血性貧血按其病因分為（特發(fā)性）及繼發(fā)性。溫抗體型AIHA可繼發(fā)于：①造血系統(tǒng)腫瘤如慢淋、淋巴瘤、骨髓瘤等；②結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；③感染性疾病，特別是病毒感染；④免疫性疾病如低丙種球蛋白血癥及免疫缺陷綜合征；⑤胃腸系統(tǒng)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎等；⑥良性腫瘤如卵巢皮樣囊腫。血管外溶血[臨床表現(xiàn)]一般起病緩慢，多以貧血為首發(fā)癥狀，部分起病急，有寒戰(zhàn)，高熱，腰背痛等。1/3病人有黃疸，半數(shù)以上有脾大。約10%~20%的患者合并免疫性血小板減少，稱為Evens綜合征。[室驗(yàn)室檢查]

典型血象為正細(xì)胞性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞多增多。

Coomb試驗(yàn)陽(yáng)性。

骨髓呈增生性反應(yīng)，以幼紅細(xì)胞增生為主，約有15%患者幼紅細(xì)胞呈巨幼變。

[診斷]

1.符合溶血性貧血的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)。

2.直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。

3.近四月內(nèi)無(wú)輸血或特殊藥物服用史。

4.冷凝集素效價(jià)在正常范圍內(nèi)，可以考慮為溫抗體型AIHA。

5.如Coombs試驗(yàn)陰性，但臨床表現(xiàn)符合，腎上腺皮質(zhì)激素或切脾有效，又能除外其他溶血性貧血，可考慮為Coombs試驗(yàn)陰性的自身免疫性溶血性貧血。

治療一.病因治療積極尋找病因，治療原發(fā)病最為重要。二.糖皮質(zhì)激素為治療溫抗體型AIHA的主要藥物.強(qiáng)的松1-1.5mg/kg.d,紅細(xì)胞恢復(fù)正常后維持1個(gè)月，緩慢減量，小劑量維持3-6月。82%患者可獲早期全部或部分緩解，但僅有13%～16%患者在撤除激素后能獲長(zhǎng)期緩解。如至少需15mg/d的強(qiáng)的松才能維持血象緩解者，考慮其他療法。

激素作用機(jī)制可能有：

①作用于淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，抑制抗體產(chǎn)生；

②改變抗體對(duì)紅細(xì)胞膜上抗原的親和力；

③減少巨噬細(xì)胞上的IgG及C3受體，或抑制這些受體與紅細(xì)胞相結(jié)合。三.脾切除

脾是產(chǎn)生抗體的器官，又是致敏紅細(xì)胞的主要破壞場(chǎng)所。

有效率為60%.

術(shù)后復(fù)發(fā)病例再用激素治療，仍可有效。四.免疫抑制劑

①激素和脾切除都不緩解者；

②脾切除有禁忌；

③激素量需10mg/d以上才能維持緩解者。

達(dá)那唑、霉酚酸酯、抗CD20單抗、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤及環(huán)胞菌素等均為常用免疫抑制劑。

五.輸血：洗滌紅細(xì)胞

六.其他療法大劑量丙種球蛋白靜脈注射或血漿置換術(shù)都可取得一定療效，但作用不持久，有待進(jìn)一步觀察。冷抗體型AIHA

冷抗體是一種完全抗體，在20℃時(shí)作用最活躍，主要是IgM。

冷凝集素綜合征可繼發(fā)于肺炎支原體肺炎及傳染性單核細(xì)胞增多癥

遇冷后冷凝集素性IgM可直接在血循環(huán)發(fā)生紅細(xì)胞凝集反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)溶血。

表現(xiàn)為耳、鼻尖、足趾、手指等部位發(fā)紺，受暖后消失。伴貧血、血紅蛋白尿等。血清中可測(cè)到高滴度的冷凝集素。陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿可繼發(fā)于病毒或梅毒感染。特殊冷抗體，叫D-L抗體。

表現(xiàn)為遇冷可引起血紅蛋白尿，伴發(fā)熱、腹痛、腰背痛、惡心、嘔吐等。治療

保暖

輸血時(shí)需要將血制品加熱到37賭

激素治療效果不佳

切脾無(wú)效

免疫抑制劑為主要選擇病歷分析病史摘要女性，32歲，頭暈、乏力、尿色黃1個(gè)月，加重10天。

1個(gè)月前突然頭暈，乏力，尿色發(fā)黃，進(jìn)食減少，化驗(yàn)肝功能正常，體溫37℃，無(wú)咳嗽、咽痛，10天來(lái)加重，胸透未見(jiàn)異常，化驗(yàn)Hb85g/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞7%，未治療。病后睡眠、大便正常，體重?zé)o明顯變化。既往：無(wú)關(guān)節(jié)痛，無(wú)口腔潰癢，無(wú)光過(guò)敏史，無(wú)藥物過(guò)敏史。

查體：T37.6℃，P92次/分，R20次/分，BP120/80mmHg。貧血貌，無(wú)皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)不大，鞏膜可疑黃染，舌乳頭正常，甲狀腺不大，心肺無(wú)異常。腹平軟，肝肋下0.5cm，質(zhì)軟無(wú)壓痛，脾側(cè)位肋下及邊，雙膝關(guān)節(jié)無(wú)紅腫，雙下肢不腫。

輔助檢查：Hb82g/L,RBC270×1012/L,WBC80×109/L，,網(wǎng)織紅細(xì)胞75%，分類(lèi)：中性分葉68%，嗜酸4%，淋巴22%，單核6%，PLT124×109/L，尿蛋白微量，尿膽紅素（－），尿膽原強(qiáng)