抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理

抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)及處理抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第1頁前言

當(dāng)前用于臨床抗結(jié)核藥主要分為殺菌劑和抑菌劑兩大類，也叫第一線藥品和第二線藥品。殺菌劑，有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等；抑菌劑，有對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、卷曲霉素、乙硫異煙胺等。以上藥品對(duì)治療不一樣類型結(jié)核病都有良好效果，但其不良反應(yīng)不可忽略?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第2頁

抗結(jié)核藥品引發(fā)不良反應(yīng)是當(dāng)前治療結(jié)核病兩大障礙之一，所以，及時(shí)發(fā)覺，減輕和排除不良反應(yīng)，對(duì)確保治療效果，減輕病人痛苦，含有十分主要意義。

抗結(jié)核藥品發(fā)生不良反應(yīng)主要包含毒性反應(yīng)，副作用，變態(tài)反應(yīng)及特異質(zhì)反應(yīng)四種?；靖拍羁菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第3頁毒性反應(yīng)：藥品對(duì)器官及組織直接損害或刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可與宿主原有遺傳缺點(diǎn)或病理狀態(tài)相關(guān)而引發(fā)，如用藥劑量過大，時(shí)間過久，而引發(fā)機(jī)體功效失調(diào)或組織病理改變，稱藥品毒性反應(yīng)。如EMB對(duì)視神經(jīng)、SM對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)損害?？菇Y(jié)核時(shí)聯(lián)適用藥時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，更易發(fā)生毒副反應(yīng)。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第4頁副作用：在治療劑量時(shí)，藥品引發(fā)與治療目標(biāo)無關(guān)作用，稱副作用。是藥品本身藥理作用。變態(tài)反應(yīng)（或過敏反應(yīng)、免疫副作用）：個(gè)體對(duì)藥品反應(yīng)變質(zhì)方面不一樣于常人反應(yīng)，且有免疫機(jī)制參加者稱為藥品變態(tài)反應(yīng)?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第5頁特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)是由個(gè)體單基因遺傳所決定，表現(xiàn)有少數(shù)遺傳缺點(diǎn)人在特定生物化學(xué)（蛋白酶）功效方面缺損，造成對(duì)藥品反應(yīng)異常?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第6頁怎樣判斷引發(fā)不良反應(yīng)藥品直接判斷法：即發(fā)生不良反應(yīng)后，停用全部藥品，當(dāng)反應(yīng)消失后，由一個(gè)藥品開始應(yīng)用，數(shù)日后無反應(yīng)發(fā)生，再試另一個(gè)藥品，如有反應(yīng)，此藥則為引發(fā)反應(yīng)發(fā)生藥品，待反應(yīng)消失后，再試另一個(gè)藥品，如此重復(fù)進(jìn)行，則可判別出產(chǎn)生不良反應(yīng)藥品。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第7頁間接判斷法：即停用引發(fā)不良反應(yīng)可疑藥品，如停藥后不良反應(yīng)消失，即可證實(shí)該藥就是產(chǎn)生不良反應(yīng)藥品。不論是直接還是間接判斷法，均屬誘發(fā)試驗(yàn)。誘發(fā)試驗(yàn)用藥劑量從1/5左右開始，無反應(yīng)時(shí)加至1/3－1/2全用，較為穩(wěn)妥。誘發(fā)試驗(yàn)雖能較可靠地確定致敏性藥品種類，但含有一定危險(xiǎn)，甚至可造成死亡，故應(yīng)嚴(yán)密慎重地在有應(yīng)急設(shè)備條件下進(jìn)行。怎樣判斷引發(fā)不良反應(yīng)藥品抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第8頁除誘發(fā)試驗(yàn)外，還有：①皮內(nèi)劃痕試驗(yàn)及皮內(nèi)注射試驗(yàn)，如青毒素試驗(yàn)。但SM皮內(nèi)注射試驗(yàn)，其結(jié)果與臨床是否發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，以及能否用藥，并無絕對(duì)平行關(guān)系。②斑貼試驗(yàn)，用可疑藥品配成1%－10%水溶液，浸以0.5－1.0×0.5－1.0cm紗布上，晾干后貼于肩胛間腔一側(cè)皮膚上，再用紗布封好，在24－48小時(shí)有搔癢感覺，即為陽性，該試驗(yàn)安全可靠。但宜用新鮮配制溶液或軟膏為佳。怎樣判斷引發(fā)不良反應(yīng)藥品抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第9頁抗結(jié)核藥品最常見不良反應(yīng)包含肝損害、皮疹以及胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)功效紊亂，其中以抗結(jié)核治療藥品相關(guān)性肝損害（DILI）最為嚴(yán)重。尤其是本身有慢性肝病等危險(xiǎn)原因高?；颊?，罹患結(jié)核病后治療更為困難。預(yù)防和降低常規(guī)抗結(jié)核治療不良反應(yīng)以及對(duì)慢性肝病患者中施行適當(dāng)抗結(jié)核方案是治療成功關(guān)鍵抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第10頁慣用抗結(jié)核藥品主要不良反應(yīng)

異煙肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇鏈霉素抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第11頁異煙肼化學(xué)結(jié)構(gòu)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第12頁異煙肼不良反應(yīng)

相對(duì)安全、毒副作用較少抗結(jié)核藥品。常規(guī)劑量極少發(fā)生不良反應(yīng)。

1.末梢神經(jīng)炎：可增加維生素Ｂ6尿液排泄，使維生素Ｂ6缺乏，并降低其利用率，出現(xiàn)周圍感覺神經(jīng)病變，使肢體末端感覺異常、肢端無力（糖尿病患者本身也可能末梢神經(jīng)炎）。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：中樞神經(jīng)缺乏VitB6，使γ-氨基丁酸降低，引發(fā)嗜睡、興奮、失眠、昏迷、驚厥、誘發(fā)癲癇發(fā)作等。有精神病史、癲癇病史者慎用(后者需先服用卡馬西平）?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第13頁異煙肼不良反應(yīng)3.肝損害：多引發(fā)一過性ALT升高，偶發(fā)黃疸。嗜酒者、老年人、孕婦、同服RFP者、乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者較易發(fā)生。4.內(nèi)分泌失調(diào):男性乳房增大，陽瘺，女性泌乳，月經(jīng)失調(diào)等。5.

變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥品熱等?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第14頁利福平化學(xué)結(jié)構(gòu)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第15頁利福平不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：可有寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛流感樣反應(yīng)，出現(xiàn)支氣管哮喘樣發(fā)作，腹部絞痛、皮疹以及白細(xì)胞降低、血小板降低、全血降低。

RFP間歇給藥過敏反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)13.5%。RFP在間歇使用時(shí)，血液中易產(chǎn)生利福平依賴循環(huán)抗體，而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，故RFP因某種原因停服后，需要慎重加用。

2.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振等?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第16頁利福平不良反應(yīng)3.肝損害：主要不良反應(yīng)。大多為無癥狀血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶重度升高、肝腫大和黃疸。*利福噴丁可替換LFP，肝損僅1/6，無交叉過敏。4.致畸：孕婦尤其是早期（3月內(nèi)）禁用，懷孕6個(gè)月后可依據(jù)情況酌情考慮使用。5.血液系統(tǒng)反應(yīng)：白細(xì)胞降低、粒細(xì)胞缺乏、血小板降低、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，1%病人會(huì)干擾出、凝血機(jī)制，造成出血，尤其是在肺結(jié)核病人咯血時(shí)要尤其小心?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第17頁利福平不良反應(yīng)6.類赫氏反應(yīng)：多發(fā)生在抗結(jié)核治療1-3個(gè)月，好發(fā)于青少年、初治、結(jié)核桿菌陽性以及浸潤型肺結(jié)核和血行播散型肺結(jié)核病例較多見。機(jī)制：因?yàn)镽FP強(qiáng)烈殺傷結(jié)核菌作用，使結(jié)核菌在短期內(nèi)即被大量殺死，游離菌體成份磷脂、蛋白等作為抗原刺激機(jī)體發(fā)生超敏反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：病灶暫時(shí)增多，胸膜炎，肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大，頸淋巴結(jié)腫大或軟化，心包炎、腹膜炎及高熱等?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第18頁吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第19頁吡嗪酰胺不良反應(yīng)1.關(guān)節(jié)痛伴高尿酸血癥：因?yàn)榇x產(chǎn)物吡嗪酸抑制腎小管對(duì)酸去除作用，造成血清尿酸濃度增加，沉積在關(guān)節(jié)，誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。痛風(fēng)者禁用PZA。2.肝毒性及胃腸道反應(yīng)：與劑量有一定相關(guān)性，當(dāng)前劑量25mg/kg，副作用降低。3.過敏反應(yīng)

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第20頁乙胺丁醇化學(xué)結(jié)構(gòu)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第21頁乙胺丁醇不良反應(yīng)1.視神經(jīng)損害：引發(fā)視力下降、視野縮小、辯色力減弱等。糖尿病人、嗜酒、腎功效不全慎用，14周歲以下兒童禁用。2.其它：末梢神經(jīng)炎及過敏反應(yīng)偶見，粒細(xì)胞降低，低鉀低鈣血癥，精神障礙，誘發(fā)癲癇發(fā)作。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第22頁鏈霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第23頁鏈霉素不良反應(yīng)1.第八對(duì)顱神經(jīng)損害：SM主要不良反應(yīng)，主要引發(fā)耳鳴、聽力減退及前庭功效障礙。

2.腎臟損害:主要損害近端腎小管，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，血BUN、Cre增高。3.過敏反應(yīng)腎功效損害者、聽力損害者、年老、孕婦及嬰幼兒禁用?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第24頁不良反應(yīng)臨床對(duì)策

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第25頁

胃腸道反應(yīng)臨床對(duì)策胃腸道反應(yīng)常于服藥當(dāng)初或幾日后出現(xiàn)。1.調(diào)整服藥時(shí)間（如飯前服改為飯后1-2小時(shí)服用），適當(dāng)差開時(shí)間，避免空腹時(shí)用藥。2.可加用反抗不良反應(yīng)藥品如制酸劑、胃粘膜保護(hù)劑等。3.對(duì)較重胃腸道反應(yīng)可停用抗結(jié)核藥品，待胃腸道功效恢復(fù)正常后，再重新調(diào)整化療方案，可選擇對(duì)胃腸道反應(yīng)較小藥品或者可用肌注、靜脈注射方式給藥。嚴(yán)重吐瀉者還應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第26頁胃腸道反應(yīng)臨床對(duì)策胃腸道不良反應(yīng)有時(shí)為藥品性肝損害起始癥狀，一定要注意判別，隨時(shí)依據(jù)病情及時(shí)復(fù)查肝功效?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第27頁肝損害臨床對(duì)策多在給藥后2周-2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。在一線抗結(jié)核藥品中，主要為INH、RFP和PZA。其中RFP發(fā)生率最高。聯(lián)用INH、RFP和PZA易出現(xiàn)肝功效損害，發(fā)生率高達(dá)15%～30%，有可引發(fā)暴發(fā)性肝衰竭。

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第28頁肝損害臨床對(duì)策機(jī)制：1.中毒性肝損害2.過敏性肝損害與用藥劑量無關(guān)不可預(yù)測(cè)性僅發(fā)生在少數(shù)特異性體質(zhì)者較為一致潛伏期多1-5周伴有肝外組織器官損害表現(xiàn)

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第29頁肝損害臨床對(duì)策停藥：

1.ALT低于正常值3倍又無癥狀者，可在保肝治療下，繼用原治療藥品，嚴(yán)密觀察。如肝功效損害程度深入加重,則需要停相關(guān)抗結(jié)核藥。2.ALT超出正常值3倍以上者應(yīng)停相關(guān)抗結(jié)核藥，給予天晴甘美或易善復(fù)、還原型谷胱甘肽等保肝治療。肝功效異常伴癥狀和黃疸者停藥。予護(hù)肝降酶及茵梔黃、優(yōu)思弗等退黃處理。重度黃疸需人工肝搶救性治療。肝損害伴發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)也應(yīng)停藥。

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第30頁肝損害臨床對(duì)策重新化療：待肝功效恢復(fù)正常后再考慮繼續(xù)用藥，將肝損害可能性大藥品替換。從對(duì)肝功效影響較小藥品開始試用，每種藥品試用3～5天如無藥品性肝病表現(xiàn)，再加用下一個(gè)藥品。RFP對(duì)肝功效影響較大，可選取RFT或立復(fù)欣（利福霉素鈉）靜脈給藥替換使用。因變態(tài)反應(yīng)致病且病情較重可短期腎上腺皮質(zhì)激素治療?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第31頁周圍神經(jīng)病變臨床對(duì)策

INH、EMB均可引發(fā)周圍神經(jīng)炎，以INH最為常見。大劑量應(yīng)用時(shí)發(fā)生率高，常規(guī)劑量不易發(fā)生。1.可口服維生素Ｂ610mg，qd。在時(shí)間上要與抗結(jié)核藥品口服時(shí)間錯(cuò)開。2.嚴(yán)重不能耐受或維生素B6治療無效者需停藥，停藥后可恢復(fù)?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第32頁過敏反應(yīng)臨床對(duì)策普通出現(xiàn)在用藥2周后或1個(gè)月左右。SM、RFP多見。1.一旦發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)馬上停藥。2.給予撲爾敏、息斯敏（本院可配地氯雷他定），靜推或靜滴葡萄糖酸鈣，增加靜脈補(bǔ)液量，嚴(yán)重者可短期應(yīng)用激素，并予心血管活性藥品維持生命體征。3.過敏反應(yīng)消失，體溫正常后再依據(jù)病情，把對(duì)治療有主要作用抗結(jié)核藥在嚴(yán)密監(jiān)視下逐一加用。加藥次序應(yīng)從引發(fā)超敏反應(yīng)可能性最小藥品加起，每種藥品間隔3-5天。直到剔除致敏藥品?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第33頁過敏反應(yīng)臨床對(duì)策藥品變態(tài)反應(yīng)含有累及多系統(tǒng)、多臟器特點(diǎn)，不要只注意反應(yīng)局部，要做仔細(xì)全身檢驗(yàn)，防止其它臟器損害遺漏?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第34頁高尿酸血癥臨床對(duì)策

1.合理飲食：患者防止食用高嘌呤食物（海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟），控制動(dòng)物蛋白攝入，以植物蛋白為主，多食蔬菜水果等堿性食物。

2.多飲水：24小時(shí)尿量在ml以上，以利于尿酸排出。

3.藥品治療：加用別嘌醇、丙磺舒等治療（本院有苯溴馬?。１匾獣r(shí)使用止痛藥對(duì)癥處理。

4.停藥：適合癥狀重、血尿酸高病人。

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第35頁視神經(jīng)損害臨床對(duì)策1.一經(jīng)確診，應(yīng)馬上停藥。2.同時(shí)給予大劑量VitB1及煙酸、復(fù)方丹參等血管擴(kuò)張劑治療。多數(shù)停藥6個(gè)月后恢復(fù)正常。若發(fā)覺過晚，可成為永久性視覺功效損害。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第36頁耳毒性臨床對(duì)策1.為不可逆性損害，故一旦發(fā)生及時(shí)停藥。2.神經(jīng)營養(yǎng)藥：可靜滴能量合劑或胞二磷膽堿以及維生素B1、B12等。3.改進(jìn)局部血液循環(huán)、增加血供藥：尼莫地平，丹參等。4.適當(dāng)對(duì)癥治療：如止吐、抗眩暈（苯海拉明、異丙嗪）等。5.加緊藥品排泄：增加補(bǔ)液量，酌情應(yīng)用利尿劑?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第37頁腎毒性臨床對(duì)策1.輕度損害，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿等停藥后均可恢復(fù)。2.損害重者如水腫，血BUN、Cre增高應(yīng)馬上停藥，并主動(dòng)保護(hù)腎功效治療。抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第38頁血液學(xué)異常臨床對(duì)策

以下幾個(gè)情況必須停藥：1.血小板降低性紫癜或單純血小板降低在80×109/L以下者停藥。2.全血細(xì)胞降低或再障應(yīng)永久性停藥或改用新藥。3.血小板降低在（3-4）×109/L以下者永久性停藥或改用新藥。4.急性溶血性貧血應(yīng)永久性停藥。治療上輕度患者可予葉綠酸銅納、利血生、肌苷片等對(duì)癥處理，嚴(yán)重者予瑞白針、輸血小板等?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第39頁類赫氏反應(yīng)臨床對(duì)策1.繼續(xù)治療：一旦確診為類赫氏反應(yīng)，表明患者對(duì)藥品敏感，療效顯著，不需要更改或中止治療。伴隨原化療方案繼續(xù)治療，菌體及菌體蛋白逐步降低，變態(tài)反應(yīng)亦逐步減弱或消失。2.激素應(yīng)用：若新出現(xiàn)是結(jié)核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎、腦膜炎或縱隔淋巴結(jié)顯著腫大引發(fā)壓迫癥狀患者，可適當(dāng)加用激素治療，快速降低變態(tài)反應(yīng)，加緊治療速度，提升治療效果?？菇Y(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第40頁抗結(jié)核藥品臨床應(yīng)用中應(yīng)注意特殊情況年滿60歲以上老年由生理功效有較大改變，各主要器官功效逐年下降，血漿蛋白降低，各種酶系統(tǒng)則必定降低，甚至缺失。從而使藥品在體內(nèi)代謝減慢，血藥濃度增高，很輕易發(fā)生藥品毒副反應(yīng)。所以，對(duì)老年人要尤其加以注意：①氨基糖甙類藥品易引發(fā)第八對(duì)腦神經(jīng)損害，甚至平衡功效受影響，在60歲以上視情況，盡可能慎重或不用。

抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第41頁②使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺時(shí)，應(yīng)按正常劑量1/2－2/3量給予，在要求時(shí)限內(nèi)適當(dāng)長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間。③70歲以上老年人，普通不主張使用乙胺丁醇和吡喹酮類，非用不可時(shí)，也只能以小劑量，嚴(yán)密觀察下使用?？菇Y(jié)核藥品臨床應(yīng)用中應(yīng)注意特殊情況抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第42頁因?yàn)榭菇Y(jié)核藥品毒副作用對(duì)兒童損害有時(shí)是終生，難以逆轉(zhuǎn)，所以要尤其小心。①14歲以下兒童抗結(jié)核時(shí)，不主張用氨基糖甙類（尤其是鏈霉素），吡喹酮類和乙胺丁醇。②異煙肼副作用不但是使注意力不集中，而且能夠降低兒童記憶力，不宜長(zhǎng)久使用?？菇Y(jié)核藥品臨床應(yīng)用中應(yīng)注意特殊情況抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理第43頁妊娠期間抗結(jié)核藥品應(yīng)用結(jié)核病