藥品注冊的格式培訓

藥品注冊的格式培訓第一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日自我介紹1985年7月--1998年1月

國家醫(yī)藥管理局中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心制劑室

1998年2月－1999年3月北京紅惠醫(yī)藥發(fā)展有限公司藥物研究所

任所長1999年4月－2003年4月北京巨能實業(yè)有限公司生命技術中心

任副主任2003年4月－2005年8月北京昭衍博納生物技術有限公司

總經理2005年8月-至今

北京亞欣保誠醫(yī)藥科技有限公司

總經理

兼任合資成立的長沙晶易以及長沙三友醫(yī)藥科技有限公司

技術總監(jiān)2015年8月起

兼職湖南省試驗動物中心（GLP評價中心）

副主任兼藥學部負責人擔任北京銳業(yè)制藥、北京柏雅聯合藥物研究所、北京頤悅醫(yī)藥科技、南京海辰藥業(yè)、上海通用藥業(yè)、江西珍視明藥業(yè)、千金湘江藥業(yè)等公司的研發(fā)技術顧問；華潤三九集團、山東新華制藥等公司技術專家團隊成員電話：郵箱：第二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日主要內容CTD格式的特點、與國外的差異性及常見問題1模塊三—原料藥的CTD資料及解析2制劑的CTD資料及解析3結語4CTD格式注冊資料的形成背景及基本構成5第三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日3一、CTD格式注冊資料

的形成背景及基本構成1、國際形成背景

1.1人用藥品注冊技術要求國際協調會，即ICH—建立：1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)發(fā)起成立（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，簡稱ICH）—目標之一：對不同國家的藥品注冊建立統(tǒng)一的要求第四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日4一、CTD格式注冊資料

的形成背景及基本構成1.2CTD，即“通用技術文件”—是ICH為協調統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，簡稱CTD）—形成時間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICHM4），—國際地位：2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊申請資料的強制格式；FDA強烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請）資料；加拿大、澳大利亞等非ICH成員國均接受CTD格式的申報資料；

目前，CTD文件已成為國際公認的文件編寫格式，是向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件。第五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日5CTD資料的意義：a.在藥品的安全性、有效性和質量可控性方面得到科學的保證。藥品的三要素-與新產品開發(fā)的關系?！晨颠蝾愖⑸湟?羥丙基環(huán)糊精的毒性風險＜深部真菌感染的危害—苯丙醇胺PPA事件-過量服用在極少量的老年患者中發(fā)生心血管方面副作用—雜質譜的對比-與原研品而不是國內上市品（整體研究充分性的巨大差異）b.利于國際間技術和貿易交流。c.避免制藥工業(yè)和科研、生產部門人力、物力和財力的浪費，有利于人類醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。d.有助于注冊機構的評審，幫助評審人快速定位所申請的內容并加強同申請人之間的交流。e.有利于電子提交資料和各注冊機構之間注冊資料的交換。第六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日61.3CTD資料的構成—由五大模塊構成；—模塊1具有地區(qū)特異性，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的。第七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日71.3CTD資料的構成模塊1：行政信息和法規(guī)信息

包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內容和格式可以由每個地區(qū)的相關注冊機構來指定。如中國的各種申請表模塊2：CTD文件概述本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，必須由合格的和有經驗的專家來擔任文件編寫工作。

—相當于但≠“研究信息匯總表”（增加了內容和要求）模塊3：質量部分文件---大藥學的質量體系理念！

提供藥物在化學、制劑和質量、穩(wěn)定性等方面的內容?！喈斢凇端幤纷赞k理辦法》附件二的（二）藥學研究資料（資料8-15）第八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日81.3CTD資料的構成模塊4：非臨床研究報告

文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內容。---相當于《藥品注冊辦理辦法》附件二的（三）藥理毒理研究資料模塊5：臨床研究報告文件提供制劑在臨床試驗方面的內容。---相當于《藥品注冊辦理辦法》附件二的（四）臨床試驗資料第九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日92、中國藥品注冊CTD資料的實施實施依據：國食藥監(jiān)注[2010]387號--“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知”時間：2010年09月25日發(fā)布執(zhí)行目的：為提高我國藥物研發(fā)的質量和水平，逐步實現與國際接軌。制定依據：研究ICH的CTD基礎上，結合我國藥物研發(fā)的實際情況制定。2015年11月27日重新發(fā)布：“食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關于征求化學仿制藥CTD格式申報資料撰寫要求意見的通知”食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕737號

—與國外的CTD資料大同下有顯著不同！

第十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日10二、CTD格式的特點、與國外的差異性

及常見問題解析最主要的特點：模塊化3.2.S原料藥3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結構3.2.S.1.3理化性質3.2.S.2生產信息3.2.S.2.1生產商

3.2.S.2.2生產工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制

3.2.S.2.5工藝驗證和評價

3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)第十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日11CTD格式的特點及與國外的差異性

1.學習CTD資料的原因藥品注冊、生產、營銷是建立在大量藥品法規(guī)基礎之上的綜合性專業(yè)技術。---不懂專業(yè)難以“正確”理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做”藥品開發(fā)。如無或在建生產線，在其它企業(yè)制備申報生產注冊的樣品用于質量和穩(wěn)定性研究等，核查時建成生產線在本企業(yè)完成-“搶時間---不可以！”必須在本企業(yè)生產線完成。

2.資料整理要求

2.1

按照模塊目錄次序整理資料—“八股文式”會有多處的重復，但各處的目的和重點不同。

2.2

不得刪除模塊項目編號和名稱，如果對應項目無相關信息或研究資料，在模塊下注明原因即可（“無相關研究內容”或“不適用”）—“照妖鏡式”

2.3

試驗設計和結果盡量表格化、數據化—“體現研究思路、簡潔化、數據說話、結果分析！”第十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日123.1適用于申報生產注冊3.2先給出研究結果，后陳述詳細具體研究過程，并附支持性試驗數據。如方法學驗證：驗證結論→依據和思路→研究過程、數據結果和結果分析。3.3將雜質分析單獨列出，強化了對雜質譜的分析在各個項目對雜質詳細研究的基礎上，再單列出專門的序號進行總結分析；而不是把雜質的所有試驗研究整理在此處。CTD格式的特點及與國外的差異性3.資料特點撰寫申報資料的關注點邏輯性；全面性；可追溯性。-—-呈現研究思路和依據、詳細過程、結果和分析總結，重點是最終確定的（處方）工藝、質量標準的相關內容，摸索實現最終目標的過程簡單總結即可。----常見問題：各個項目研究沒有思路和依據、分析總結，加大審評人員對項目理解的難度，耗費審評時間。第十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日13原CTD格式資料存在的常見重大問題之一：

完成臨床或生物等效性后只申報此部分資料，缺乏藥學方面的研究資料申報！CTD格式的特點及與國外的差異性技術要求：（1）原臨床或生產注冊后續(xù)的穩(wěn)定性研究數據資料，以及后期穩(wěn)定性中出現的超過鑒定限度的雜質的結構信息確認研究等；或注冊后再研究的資料。（2）臨床試驗用樣品的相關生產、質量和穩(wěn)定性方面資料---是真正用于人體上的樣品，審評時對其的生產和質量及其重視?。?）注冊生產樣品（3類藥）的相關生產、質量和穩(wěn)定性方面資料。新的注冊法規(guī)等效性試驗已改為備案制，完成后再注冊申報，已不再會出現上述問題！第十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日14CTD格式的特點及與國外的差異性4.差異性國外4.1注冊管理方面的差異國內

一批制，直接申報生產注冊。

兩報兩批制。無批準臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機構申報備案，30天內沒有異議或答復，即可自行進入臨床研究，完成后進行生產注冊。

—CTD是完整的申報生產用的注冊資料（1）申報臨床注冊，管理機構審評后發(fā)放臨床批件或退審件。（2）完成臨床試驗研究、與臨床和生產相關的藥學方面研究，以及“必要的”藥理毒理研究后，再重新提交生產注冊，管理機構審評后發(fā)放生產批件或退審件。（最新政策：在新3、4類藥BE試驗采取一批制）第十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日15CTD格式的特點及與國外的差異性4.2資料內容方面的差異16國外國內只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質量方法學驗證部分的總結和驗證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。是CTD與原附件二所附資料的融合，除上述內容外，需要提供所有研究資料的依據、思路和詳細研究過程！---即說明所確定內容的科學的研究證據。

問題：有的照搬國外模式

—FDA也已意識到CTD的缺陷，開始要求提供研究過程資料。第十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日16通過原料藥的生產工藝，或制劑的處方、生產工藝開發(fā)，對關鍵工藝環(huán)節(jié)進行研究，建立關鍵工藝參數控制；對藥品關鍵質量特性和穩(wěn)定性進行研究與確認。在“商業(yè)化大生產”條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產出質量符合要求的藥品→證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產質量控制體系CTD資料的精髓和存在的問題精髓第十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日17（1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達到商業(yè)化大生產規(guī)模，只是中試生產規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低）。（2）整套資料要充分證明如何可以實現“商業(yè)化大生產”，生產工藝和質量控制體系的GMP化；而不是證明申報注冊用3批注冊批樣品的工藝、質量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認識）。審評老師：關注點在是否可實現→商業(yè)化大生產！??！

注冊申請人：關注點停留在注冊批←---本質性差別！關注點之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補、退審等所有問題產生的根本原因?。?！最新發(fā)布的技術法規(guī)對批量的規(guī)定：BE試驗用樣品、生產注冊批次的樣品應采用與商業(yè)生產一致的生產線和生產設備，批量應在商業(yè)生產批量范圍內。CTD資料的精髓和存在的問題

<1>實驗室或中試水平VS藥品生產GMP規(guī)范下的大生產化

存在的問題第十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日18

要求：主體是生產企業(yè)，科研單位是配角

現實：科研單位是主體，企業(yè)是配角

---造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產出質量合格產品”

現階段解決方式：各負其責，緊密協作，取長補短---科研單位任務：在了解生產企業(yè)全面情況的基礎上，深入進行全面的基礎研究并模擬生產狀態(tài)和過程，掌握影響產品“合成工藝、制劑處方工藝、質量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥）

---生產企業(yè)任務：逐級進行批量放大，研究掌握各種設備下的工藝參數，驗證處方、工藝、質量的可行性、穩(wěn)定可重復性。CTD資料的精髓和存在的問題

<2>注冊研究的主體錯位第十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日19科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率研發(fā)：目的是能夠實現商業(yè)化的大生產?！非蟮氖鞘冀K如一的生產出質量合格的產品！

—可靠性、可重復性CTD資料的精髓和存在的問題

<3>企業(yè)的單部門作戰(zhàn)研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產和質量等部門。

審評部門的要求是進入生產階段后要轉到生產和質量部門為主，研發(fā)為輔---企業(yè)全員參與！---GMP體系管理（如物料的采購與出入庫）

<4>藥品科研和研發(fā)的差異性第二十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日20

（一）目錄具體見前（只是大目錄，可以根據具體的研究內容在每個目錄下合理列出分級的子目錄）。（二）申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1基本信息3.2.S.2生產信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性三、模塊三—原料藥的CTD資料第二十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日213.2.S.1.1藥品名稱模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.1基本信息

提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。說明：藥品名稱由藥典會負責確定，新的藥物名稱（新的一類藥、新的劑型）需要藥典會定名后提交審評中心。3.2.S.1.2結構提供原料藥的結構式、分子式、分子量，如有立體結構和多晶型現象應特別說明。3.2.S.1.3理化性質提供原料藥的物理和化學性質（一般來源于自研、藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數，解離常數，將用于制劑生產的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。注意事項：特別注意與對應的制劑相關的性質第二十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日22生產商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產場所的地址、電話、傳真等。1.該項資料的目的告知監(jiān)管者擬申報藥品的生產廠、具體地址及在生產中所承擔的職責。2.注意事項（1）企業(yè)地址應具體到街道及門牌號，應與申請表及動態(tài)生產現場檢查的地址與生產線一致。（2）生產場所的地址應具體到車間和/或生產線，如涉及多個車間或多條生產線，應分別標明（如列表說明），但并不是要求今后只能在此條線生產?。?）如企業(yè)注冊地址與生產地址不一致，應分別寫出。重點是寫明生產地址！切記不能只寫注冊地址，否則無法現場動態(tài)核查。（4）如有其他單位承擔了生產企業(yè)的某項輔助性工作（如微粉化藥物的粒徑及分布測定--激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應一并列出。3.2.S.2生產信息

模塊三—原料藥的CTD資料3.2.S.2.1生產商第二十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日23該項資料的目的告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產及其生產規(guī)模與主要設備，現有的研發(fā)規(guī)模。----是總結資料，不是具體研究過程

（1）工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標明工藝參數和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。技術要求：1、分別提供完整的工藝流程圖，和每一反應工序的工藝流程圖。2、標明具體的參數3、標明質控點與過程控制點3.2.S.2.2生產工藝和過程控制生產信息第二十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日24（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標。--是目前申報資料中問題最多的之一！技術要求：1.以注冊批為代表描述工藝—如批量不同，以最大批量寫。2.詳細說明制備工藝。詳細程度：能使本專業(yè)的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。3.動態(tài)生產現場檢查前電子提交的工藝應與申報資料保持一致，而不能在電子提交時對工藝再做修改。動態(tài)生產核查時必須與申報資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數可以適當調整，但必須有充分的理由及研究支持。

4.如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應明確相應的操作步驟與控制要求，并提供相應的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。第二十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日25

（3）生產設備：提供主要和特殊設備的型號及技術參數。技術要求：1.列表說明合成工藝中使用到的所有設備、其規(guī)格、材質、使用步驟與用途。2.列表說明各設備的生產能力范圍和正常的操作參數范圍。---看生產能力是否與注冊批量相一致。（可以用一張表）

（4）說明大生產的擬定批量范圍

技術要求：基于工藝開發(fā)、生產設備能力、工藝放大研究、工藝驗證、臨床使用等研究，綜合評估工藝商業(yè)化生產能力，確定生產規(guī)模。

誤區(qū)：注冊批小于大生產規(guī)模10倍≠可以放大10倍?。?！

第二十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日26

（5）法規(guī)要求----“關于公布化藥新藥生產工藝信息表相關事宜的通知”，由藥審中心發(fā)布

增加了以下內容：

1、工藝信息表記載的生產地址應具體到廠房/車間、生產線。

2、工藝信息表中工藝描述應與工藝規(guī)程內容一致，關鍵工藝需予以標注。

3、工藝信息表中生產現場檢查批次的生產應采用與商業(yè)生產一致的生產線和生產設備，批量應在商業(yè)生產批量范圍內。

4、以下文件列入生產工藝信息表附件：

（1）原料藥關鍵起始物料的來源、制備工藝、質量標準和分析方法；

（2）原料藥關鍵中間體的質量標準和分析方法；

（3）原料藥放行質量標準；

（4）制劑關鍵中間體的質量標準和分析方法；

（5）制劑放行質量標準。附件：1.化藥原料藥生產工藝信息表

2.化藥制劑生產工藝信息表

3.生產工藝確認書第二十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日27

新的注冊法規(guī)要求也同樣要求注冊生產樣品必須在今后商業(yè)化生產的大生產線上制備！批準后如果要提高產量，不需要通過藥審中心，可以按照GMP的規(guī)范通過省局的核查核查和認即可！核心技術要求：注冊生產樣品的生產，必須達到商業(yè)化大生產水平！對行業(yè)發(fā)展的影響力：是一次“質”的飛躍！“劣幣”必將會被逐出?。ΜF行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革！??！第二十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日28

該項資料的目的：物料控制是影響藥品質量的因素之一，告知監(jiān)管當局在生產中如何控制。---是目前申請人未加以重視的主要大缺陷之一！

技術要求：1.按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料名稱質量標準生產商使用步驟3.2.S.2.3物料控制物料控制信息生產信息第二十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日292.提供以上物料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。3.對于關鍵的起始原料，尚需根據相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。3.1起始物料（工藝路線、步驟）的選擇：（1）責任者：明確原料藥生產企業(yè)是藥品質量的第一責任人，應預見與控制所有的質量風險。（2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風險能力較低的小企業(yè)。（3）對原料藥質量的影響程度：注意起始原料工藝與結構的復雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質的清除能力等。結構不能過于復雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產品。

—質量難以控制！通常要有3步以上的實質性反應（不包括成鹽、精制工序）。生產信息—物料控制第三十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日30如采用此方式，或3步以內的合成路線，需要供應商提供詳細的合成工藝研究和質量控制等資料。---即本應由申請人提交的資料改由供應商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。

含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應商提供詳細的工藝和雜質的研究資料和質量控制方法，并對多批（通常指至少10批）具有一定規(guī)模批量的物料進行檢測以確定其質量的穩(wěn)定一致性。（4）供應商的資質與良好的溝通合作---因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應商的配合。（5）供應商應有完善的生產與質量控制體系。如工藝或過程控制有變化，應及時告知原料藥生產廠以便及時進行必要的變更研究。生產信息—物料控制第三十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日31

3.2起始原料的控制（1）對起始原料供應商進行嚴格的供應商審計，以保證其確實有能力始終按照約定的工藝，良好的生產與質量控制體系下生產出符合要求的起始原料。---實際難以實現（2）根據起始原料的工藝，對其工藝雜質(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質)進行全面的分析，并對各雜質的種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產品質量進行詳細的研究。（3）制定合理的質量控制項目、方法和限度，并對相關的方法進行方法學驗證。

常見主要問題：（1）起始物料和工藝路線的選擇不合理。（2）因制藥企業(yè)屬于“精細化工”行業(yè)，相對于“大化工”行業(yè)處于劣勢，人家“不搭理你！”。生產信息—物料控制第三十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日32故起始物料的工藝和質量控制過程難以從物料供應商處得到，沒法對物料中可能存在的雜質進行科學合理的分析并加以控制。---目前必須提供起始物料的合成信息，最起碼要提供合成路線圖，包括所使用的試劑、催化劑等關鍵物料。如未提供任何信息，則審評難以通過，只能換供應商！（3）有起始物料的合成工藝信息，但未進行研究/或研究工作不到位。---未對可能產生的雜質進行分析和控制研究。---存在/或有可能存在的雜質的限度控制不是通過對雜質的傳遞和清除進行研究后確定，而僅根據雜質的大小進行控制。

關鍵點：起始物料中的雜質限度不是根據其大小，而是根據其是否會在工藝過程中傳遞/或轉化，以及被清除的情況來控制其限度。如某雜質達到5%，但在工藝的某個過程中全部被清除，不會殘留；另一雜質雖只有0.1%～0.2%/或約0.5%等，但無法消除一致傳遞/或轉化成其它雜質殘留到成品中難以去除，或隨精制次數與原料藥成比例的減少等等。后者才是要控制的對象！以下舉例說明。第三十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日331、藥審中心對起始物料等的發(fā)補意見例1：培美曲塞二鈉AOPB結構式手性碳API結構式第三十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日342、供應商提供的AOPB合成工藝路線圖第三十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日353、對起始物料AOPB的分析及研究情況（1）1類金屬Pd的殘留研究及控制策略

1）第一步反應使用了含1類金屬鈀的催化劑Pd（OAc）2。根據EMEA/CHMP頒布的金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導文件，對用于靜脈注射給藥的培美曲塞二鈉原料，金屬Pd的限度必須控制在1ppm。2）建立了原子吸收分光光度法測定Pd的方法及方法學驗證，對6批次AOPB進行了檢測，其中有2批未檢出，另外4批均高于1ppm，其中2批達到20和24ppm，遠高于限度?？紤]在合成過程中金屬Pd可能被除去，故又檢測了多批次中間體I以及粗品。

結果中間體Ⅰ中仍然有約5ppm，粗品中均未檢出。3）Pd的控制策略：

改為在粗品的內控標準中進行控制，限度為不得過1ppm。因起始物料與成品的結構已很接近，所以需要對AOPB進行詳細的研究和質量控制，才能保證成品的質量！第三十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日36第三十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日37（2）AOPB有關物質分析及控制策略1）關注要點：①工藝過程中有可能出現哪些雜質；②成品的BP標準中控制的4個已知雜質是否是由起始物料中的雜質引入；③采取何種方法對雜質進行檢測；④需要控制哪些雜質。2）BP標準中的雜質來源分析：只有雜質A很有可能是由AOPB的雜質引入，但未查詢到有該結構化合物出售且難以合成，無法在AOPB中外標定位該雜質以檢測其是否存在。3）AOPB有關物質和純度檢測方法研究：供應商提供的標準條件不能有效檢測出雜質；經重新摸索色譜條件并經方法學驗證，可以檢出多個雜質。AAPI第三十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日38

經對AOPB進行液質聯用（HPLC-MS）檢測，結果幾個雜質的分子量與雜A相關結構無關；且經對中間體Ⅰ的質量控制研究表明，未檢測到AOPB中的雜質或可能轉化成的新雜質，即檢測出的雜質未傳遞，對中間體Ⅰ的質量沒有影響。4）AOPB雜質控制策略：因檢出的雜質對后續(xù)的工藝過程沒有影響，因此：不需要進行特定雜質控制，只控制單雜和總雜即可！第三十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日39

培美曲賽中的手性碳是由

L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，因此需要控制物料中D構型雜質低于0.5%。

供應商提供的合成路線如下：（1）研究思路：①采用手性柱直接分離。結果能實現L-谷氨酸二乙酯與D-谷氨酸二乙酯的有效分離，但由于D-谷氨酸二乙酯紫外響應低，檢測靈敏度達不到要求。方法不可行?。?）采用衍生化的方法，使L-谷氨酸二乙酯/D-谷氨酸二乙酯與手性衍生化試劑反應后檢測，提高分離度和檢測靈敏度。達到了目的，但出現其它眾多問題！4、L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽手性雜質質控研究及控制策略第四十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日40（3）衍生化法問題及研究總結：1）衍生化過程是在pH為9.8的硼酸緩沖鹽中，在該pH條件下L/或D-谷氨酸二乙酯會水解產生L/或D-谷氨酸-1-乙酯以及L/或D-谷氨酸-5-乙酯，故在檢測圖譜中出現3個主要色譜峰，以L/D-谷氨酸二乙酯色譜峰為主，約占80%。以L-谷氨酸二乙酯為例，反應式如下：第四十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日41經采用外標衍生化對照，以及HPLC-MS檢測各峰分子量，確證是上述3個化合物。（4）控制策略：

采用衍生化方法進行檢測，以D構型出現的3個峰面積和與0.5%L構型主成分自身對照出現的3個峰面積和計算。還進行過多種方法的研究，但均不成功。方法有缺陷，是否會被審評所認可尚不知道！但已是目前能做到的最好方法。第四十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日423.3ICHQ11關于起始原料的選擇依據申請人應當對起始原料的合理性進行論證可包含以下信息:---分析方法檢測起始原料中雜質的能力---在后續(xù)工藝步驟中，雜質及其衍生物的去向和清除---每個起始原料的擬定質量標準將如何有助于控制產品質量。生產信息—物料控制具體案例分析詳見3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)部分的工藝路線選擇。第四十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日431.該項資料的目的

----體現過程控制質量的關鍵資料;為工藝研究與驗證中重點考察內容。2.技術要求:

是在大量充分研究基礎上的總結，不是把關鍵步驟的研究資料放在此處。2.1列出所有關鍵步驟（包括終產品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數控制范圍。（1）不是所有步驟都是關鍵步驟?。?）關鍵步驟是通過大量研究分析總結后確定。

注意：原料藥的質量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量！！！3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制生產信息第四十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日442.2列出已分離的中間體質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。（1）關鍵中間體的質控標準要全面，提供詳細的分析方法研究資料、方法學驗證資料、質量標準及標準制訂的依據。

---不要求達到原料藥的質量標準水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關物質和含量（注意線性范圍和檢測限）。（2）不是只有關鍵中間體才需要進行質量控制，所有可分離得到的中間體均要有質控，但方法研究和標準控制水平上有明顯差異！

（3）不是所有反應步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進行下步反應，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據、如何計算下步反應的投料量以及反應液的質量如何控制。生產信息—關鍵步驟和中間體控制第四十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日45（1）反應物料溴代異丁烷的質量控制---物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，會參與反應產生雜質并一直傳遞到成品中。經氣相色譜法檢測，確證含有上述雜質，以及其它含量更高的雜質；但經氣質聯用確證含量更高的雜質為烷化物，不會參與反應。---經對多批次不同來源的溴代異丁烷進行檢測，結果基本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以內；但溴代正丁烷大多超過0.1%。例1：非布司他合成工藝中制備中間體6的反應物料溴代異丁烷以及中間體6的質量控制策略第四十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日46溴代異丁烷（來源2）GC圖譜溴代異丁烷（來源1）GC圖譜第四十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日47第四十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日48（2）物料檢測情況和控制策略---物料控制1）不同來源的溴代異丁烷檢測結果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未檢出，而溴代正丁烷則大部分超過0.1%，只有來源2的部分批次在0.1%以下。2）控制策略：將溴代異丁烷中的溴代乙和丙烷控制在＜0.1%以內，則最終成品中不再將由其引入的相關雜質作為特定雜質控制；而將溴代正丁烷引入到成品中的雜質在成品中作為控制雜質進行研究和控制。---即要合成得到相關的雜質，研究該雜質在反應過程中的傳遞、清除情況，以及成品中的控制研究和限度制定。3）反應過程研究結果：溴代正丁烷與化合物5反應，以及后續(xù)反應形成的雜質性質與化合物6、7、8太接近，HPLC分離困難。4）策略調整：此控制策略不可行，改為在溴代異丁烷中將溴代正丁烷控制在0.1%以內。確定通過建立內控標準，尋找符合要求的供應商來解決！第四十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日49（3）雜質控制方式解讀1）起始物料控制：即將容易傳遞且不易清除一直殘留到成品中的雜質，提前在物料中控制在0.1%以下，則可以將此雜質/或繼續(xù)反應形成的新雜質作為未知單雜控制，無需再在中間體、粗品和成品中對其進行研究。---如非布司他的起始物料

注：在起始物料和中間體的內控標準中，不需要一定采用有法定來源的作為對照品，只要純度達到有關物質檢查用的規(guī)定即可。

結果：對多批次起始物料檢測，證明可以控制在0.1%以下?？刂撇呗猿晒?！對羥基苯腈中很可能含有鄰位和間位的雜質，且會一直反應傳遞到成品中。因此購買到這2個雜質的化學試劑作為對照品，在起始物料中對此2個雜質進行定位研究，并在物料標準中作為特定雜質進行控制。第五十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日50

2）中間體控制

非布司他如要在成品中考察是否會殘留所有的物料和中間體，則需要建立可以良好分離從2到成品所有化合物的HPLC條件，因化合物2和3結構與成品差異很大，一個條件檢測所有物質會非常困難！而化合物3與2結構相似，可以在中間體3中控制2及其雜質，并考察其傳遞和清除情況。另4已形成基本母核，與成品性質較為接近，同時性質要比成品更接近2和3。也可以考慮建立在中間體4中控制2和3的方法。將其控制在0.1%以內，則后續(xù)中間體和成品中只作為未知單雜控制即可！中間體1羥基苯腈第五十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日51結果：對從小試、中試到注冊批的多批次中間體3檢測，證明可以將起始物料2控制在0.1%以下。且根據對反應液后處理過程的監(jiān)控，證明起始物料可以在處理過程中被去除。

如不能控制在0.1%以下，則繼續(xù)在其它中間體的控制研究中摸索，考察是否能夠控制?？刂撇呗猿晒?！第五十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日523）成品控制日本橙皮書文獻中本品含有已知雜質A和C。---雜A是非布司他結構中氰基在酸性或堿性條件下水解的產物。其合成工藝的最后一步是在堿性條件下水解脫保護基制備出粗品，此條件下形成的非布司他很有可能降解生成雜A。---雜C是非布司他加熱下脫羧的降解產物。---其它已知雜質為物料和中間體以及副反應等工藝雜質。第五十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日531.定義及該項資料的目的定義：是指商業(yè)化大生產規(guī)模的驗證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！

目的：證明工藝的大生產可行性2.工藝驗證的技術要求—對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告?！獙τ谄渌纤幙蓛H提供工藝驗證方案和批生產記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產負責人等）簽署。---以前基本是把中試生產規(guī)模的注冊生產樣品當成工藝驗證批次；新注冊法規(guī)要求在今后大生產線上制備，推測大部分企業(yè)會以最低量制備注冊，仍然不是商業(yè)化大生產的正常批量！因此還不是工藝驗證?。?！3.2.S.2.5工藝驗證和評價生產信息第五十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日54批生產記錄樣稿

----注冊申報前整個工藝研究工作的成果體現

----動態(tài)生產現場檢查和上市后商業(yè)化生產的依據

重要提示！??！通過提交驗證方案和空白批生產記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內容，證明最終可以達到在本申報的CTD資料中并沒有進行過的---“未來的商業(yè)化大生產”的能力！即未來的商業(yè)化大生產必須按照提交的驗證方案和空白批記錄的內容去做??！此點未被絕大多數人理解。請切記這是最重要的資料?。?！

生產信息—工藝驗證和評價第五十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日553.工藝評價的基本要素要證明申報工藝的合理性與大生產的可行性，至少應進行以下研究并在此部分資料中提供相應的總結資料（不是研究資料?。?。3.1實驗室小試階段研究應對各步反應進行系統(tǒng)而深入的研究，確定：---哪些因素會影響反應收率與產物純度。---各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應參數及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標等)。---對產品質量影響巨大的關鍵工藝與工藝參數。上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據信息量的大小，酌情在“生產工藝的開發(fā)”部分提供相關資料（或單獨成冊作為附件)。建議至少提供相關的綜述資料與試驗數據的匯總表。生產信息—工藝驗證和評價第五十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日563.2中試階段研究---根據小試工藝規(guī)模與擬定的大生產工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產設備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設備的操作原埋等均應與大生產一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一以上。---此時應結合對工藝的了解，重點對關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產的工藝，并制訂注冊批樣品的生產批記錄與驗證方案。---采用生產工藝和參數，或至少關鍵工藝步驟及參數與注冊批基本一致的中試樣品及其各步中間體，進行質量研究的全部方法學驗證，完成質量標準的建立；并對產品進行初步的穩(wěn)定性加速試驗，為注冊申報的樣品制備提供依據。

常見問題：沒有或批次極少的中試研究，很多從實驗室水平直接上到注冊臨床/生產批；且注冊臨床/生產批次的批量過低，遠達不到可以實現商業(yè)化大生產的水平。生產信息—工藝驗證和評價第五十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日573.3注冊批樣品的制備和“驗證”---目前問題最多、最大之處---根據中試研究結果按照GMP的規(guī)范由生產部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產工藝操作規(guī)程，以及由質量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應過程監(jiān)控等的質量標準和“第一個版本”的操作規(guī)程。即在注冊批生產前應完成所有的標準和SOP，而不是在生產之后申報前完成！體現新藥注冊的GMP化，是實現商業(yè)化大生產的保證！

---根據中試研究的結果和商業(yè)化大生產的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的生產批量，制備工藝過程和“驗證方案”。---工藝驗證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數、連續(xù)不變的制備3批以上樣品！生產過程中的任何改變均不能算作工藝驗證批次，只能屬于工藝不成熟所進行的工藝研究范疇，需要重新驗證。如：某步反應，第一批反應時間在2、2.5、3小時取樣監(jiān)控反應程度，結果2.5小時完成，工藝參數定位2.5小時；接著連續(xù)2批按照反應2.5小時進行。則第一批不能算工藝驗證批次，這個時間應該在之前已通過工藝參數研究確定！如果反應時間會隨批量變化，則應該是通過對反應的監(jiān)控來控制！第五十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日58

3.4工藝驗證---是指商業(yè)化大生產規(guī)模的驗證按照工藝驗證方案在今后商業(yè)化大生產的實際生產線上進行的工藝驗證，進一步確認申報工藝的大生產可行性。---大部分未做到----只有當申報資料能夠證明所提供的制備工藝理論上符合科學原理，各步工藝均有充足的試驗數據支持，現有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設備均己基本與大生產一致，批數與各批產品的質量均能反映出工藝具備一定的重現性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產的可行性。

---存在的主要問題：（1）從實驗室研究規(guī)模直接跳躍到注冊批，無與生產設備原理基本一致的中間規(guī)模的多批次中試研究---可靠性差，生產工藝參數無依據?。?）批量低，與商業(yè)化大生產不相匹配---無法證明大生產的可行性?。?）把注冊批的工藝驗證誤認為就是“工藝驗證”！

（4）新分類注冊已改為備案后的一批制，報產時必須達到大生產規(guī)模，以前的情況在今后不應該再出現。第五十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日59

注冊生產樣品批量的最新要求：

在今后大生產的生產線上按照GMP驗證過的可正常生產的最低至最大批量之間制備注冊生產用的三批樣品，如是最低批量，商業(yè)化大生產在此基礎上放大2-3倍。不可以在中試線做注冊生產樣品，在大生產線做商業(yè)化生產樣品！

----通過研發(fā)階段對工藝的認知、工藝對質量的影響等，形成一整套生產與質量控制體系，并在上市后的整個生命周期內不斷完善。以上部分資料可以在“生產工藝的開發(fā)”部分詳細提供，此部分主要是以總結的形式表現。生產信息—工藝驗證和評價第六十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日601.該項資料的目的

----通過對整個工藝研發(fā)過程的詳細綜述與數據分析，證明工藝的合理性。2.技術要求2.1提供工藝路線的選擇依據（包括文獻依據和/或理論依據），重視對基因毒性雜質的分析與控制。制備路線應有充分的依據提供必要的、比較權威的文獻資料，并說明是完全參照文獻工藝還是在文獻工藝的基礎上進行了改進。---如采用文獻工藝，應對文獻工藝的合理可行性進行分析---如采用創(chuàng)新路線或創(chuàng)新的反應，應詳細提供相應的試驗數據作為支持，并分析其是否符合現有的科學認知。工藝路線選擇的案例如下：3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)生產信息第六十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日61例1：非布司他合成路線（1）以2為起始物料，可以包括形成母核的過程，質量控制更全面。（2）以5為起始物料，通過3步反應，且包括溴代異丁烷的關鍵工藝步驟和質量控制。（3）以6為起始物料路線較短，不合理。第六十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日62合成路線以兩個主要基團（已可市場化的成熟化合物）的對接反應形成原型化合物，再成磺酸鹽。但需要在資料中提供兩個起始物料的合成工藝路線，以及詳細的質量控制研究資料。例2：甲磺酸伊馬替尼（ImatinibMesylate）第六十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日63例3：奧美沙坦酯（

OlmesartanMedoxomiI）第六十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日64合成路線是中間體1催化加氫得對映異構體2和3，2和3水解斷開酰氨鍵，可以不用對映體拆分的方法，僅通過結晶即可得到單一構型的產物4。因此需要對中間體4和成品進行相關對映異構體雜質的檢查控制。

假如直接以4與另一有3步以上工藝制備得到的無手性碳的基團對接制備成品，則工藝不可行。因工藝的關鍵步驟在含有手性化合物基團的獲得，至少要從消旋體拆分開始！例4：阿塞那平（Asrnspine）第六十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日65依沙比酮是一種微管抑制劑類抗腫瘤藥物，屬于大環(huán)內酰胺類化合物，Bristol-MyersSquibb公司以埃博霉素為原料（從粘細菌亞目的纖維堆囊菌菌株發(fā)酵液中分離得到），通過三步反應合成了依沙比酮，合成路線如下：例5：依沙比酮（Ixabepilone）第六十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日66問題：（1）有6個手性碳（理論上可形成64個異構體）。---切記：與合成得到的具有手性碳的化合物不同，來源于天然產物化合物構型（發(fā)酵、植物提取等）是唯一的！即起始物料僅有一個構型，不會存在異構體?。。?）反應過程中原有的手性碳是否會發(fā)生構型轉變，需要根據具體反應情況分析！本品反應過程中除紅色箭頭標注外，反應與其它手性碳位置無關，不會發(fā)生構型轉變。（3）中間體1內酰胺開環(huán)后，羧基鄰位的手性碳發(fā)生構型轉變，需要進行研究異構體！（4）中間體2到形成成品時該手性碳又發(fā)生變構，也同樣需要研究對映異構體。核心問題：天然產物來源的化合物構型是唯一的，不需要進行大量的異構體研究！但反應過程中如有構型變化，僅需要對可能發(fā)生變化的手性碳進行對映異構體研究??！第六十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日672.2提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。2.2.1研究階段及主要內容（1）實驗室小試---對各步反應進行系統(tǒng)而深入的研究a.不計成本打通路線；----采用純度高的“高質量”物料進行研究！b.會影響反應收率與產物純度的因素研究，包括轉換為工業(yè)級物料和試劑等的研究；c.各影響因素的控制策略（原輔料、中間體的質量如何控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應參數及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與須達到的效果等）；d.對產品質量影響巨大的關鍵工藝與工藝參數的初步確定。大量批次的反復研究確認！生產信息—生產工藝的開發(fā)第六十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日68（2）中試放大---根據小試工藝規(guī)模與擬定的大生產工藝規(guī)模之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。a、中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設備的操作原埋等均應與大生產一致，且最后放大批次的批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一。b、結合對工藝的了解，重點對關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產的工藝，并制訂注冊批樣品生產的空白批生產記錄與工藝驗證方案（3）注冊批生產---按照工藝驗證方案在實際生產線上進行樣品中試生產及相關驗證，進一步確認申報工藝的大生產可行性注冊批可以與商業(yè)化大生產批量一致，也可以為生產線的最低生產量。（4）批準生產后的繼續(xù)優(yōu)化---通過研發(fā)階段對工藝的認知、工藝對質量的影響等，形成一整套生產與質量控制體系，并在上市后的整個生命周期內不斷完善生產信息—生產工藝的開發(fā)第六十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日69

2.3詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。根據整個工藝的研究資料進行總結分析

（1）哪些工藝參數是不隨批量改變的；（2）哪些工藝參數是隨批量有規(guī)律變化的；（3）哪些工藝參數是隨批量變化且無規(guī)律可尋的。---應是（1）和（2），則可以說明注冊批未到商業(yè)化大生產規(guī)模，但可以實現；如有個別（3），則必須放大到商業(yè)化生產規(guī)模，如有多項（3），則說明工藝不成熟或不可行，重新研究。

2.4提供工藝研究數據匯總表生產信息—生產工藝的開發(fā)第七十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日70只有當申報資料能夠證明所提供的制備工藝理論上符合科學原理，各步工藝均有充足的試驗數據支持，現有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設備均己基本與大生產一致，批數與各批產品的質量均能反映出工藝具備一定的重現性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產的可行性“好的藥品是生產出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)賦予的”—藥學研發(fā)基木理念。即“質量源于設計（QbD）”工藝研發(fā)決定了藥品質量。工藝研究總結生產信息—生產工藝的開發(fā)整個工藝研究過程中最重點之一是要研究說明：雜質的來源、去向、清除！第七十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日71中間體Ⅰ的合成路線見下圖：（1）中間體Ⅰ的控制方法要求及雜質分析：1）中間體Ⅰ的質量控制方法要能有效的檢測出合成中間體Ⅰ的4種主要物料。2）要能檢測出起始物料中所引入的雜質，以及反應有可能產生的雜質。3）中間體Ⅰ的合成過程是在含無水乙醇溶劑中進行，對甲苯磺酸能與乙醇或者與乙醇中含有的醇類雜質（甲醇、丙醇、異丙醇）反應，產生苯磺酸酯類遺傳毒性雜質。

因遺傳毒性雜質限度極低，需要單獨建立檢測方法。案例1：培美曲塞二鈉合成的中間體1的雜質傳遞研究及控制策略第七十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日72AOPB采用中間體Ⅰ條件的HPLC圖中間體Ⅰ的HPLC圖Ⅰ+反應的物料第七十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日73（2）研究結果：1）中間體Ⅰ與起始物料AOPB的結構差異較大，經研究無法采用同一個色譜條件檢測，因此加大了AOPB及其雜質在制備中間體Ⅰ反應過程中雜質傳遞、清除及中間體Ⅰ中的控制難度。2）建立的色譜條件達到了逾期的效果。3）對多批次合成中間體Ⅰ的母液、中間體檢測，均發(fā)現AOPB中主峰前的最大雜質（RT0.38）和次大雜質（RT1.96）均未傳遞到中間體Ⅰ中。4）中間體Ⅰ中殘留大量的對甲苯磺酸，達到30%至35%之間；其他雜質總和在2%以內，且經后續(xù)研究對成品質量無影響。

（3）雜質控制策略1）因AOPB中的雜質未傳遞到中間體Ⅰ中，故對AOPB中檢出的超過0.1%以上的雜質未作為特定雜質控制，且限度可以適當放寬至單個雜質不得過1%，總雜不得過3%（供應商控制純度為95%）。2）中間體Ⅰ的有關物質不做特別控制，屬于非關鍵中間體。第七十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日74（3）甲磺酸酯類雜質檢測1）控制策略：因培美曲塞二鈉中間體1后的工藝中沒有醇類物質的使用不會有甲磺酸酯類雜質生成，擬在中間體1中控制甲磺酸酯類雜質。2）甲磺酸酯類雜質的控制限度參考歐盟EDQM公布的《甲磺酸酯類雜質限量指導原則》和《基因毒性雜質限量指導原則》中對甲磺酸酯類雜質中限度的要求，確定每日不得過1.5μg；本品的最大日用量為750mg。因此確定對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯等甲磺酸酯類雜質的總限度如下：甲磺酸酯類雜質限度=1.5μg/750mg/1000×100%=0.0002%---是按一類算，而不是每個雜質限度為2ppm！故要求更高。---不能以限度法，而要以雜質外標法測定出每個的量，才能計算出“和”！方法學驗證的工作量和難度劇增。---需要購買到對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯和異丙酯雜質對照品?。ㄓ谢瘜W試劑可以獲得）第七十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日753）方法學建立及存在的問題：---因限度太低需要大幅提高樣品濃度，才能夠滿足檢測限的要求；但同時樣品主峰以及其它雜質可能會干擾基因毒雜質的檢測。專屬性研究結果也表明干擾嚴重，難以建立適宜的色譜條件！---檢測波長確定：因發(fā)色團結構相近，λmax均在226nm。---各雜質的檢測限分別為0.0608ug/ml、0.0206ug/ml、0.1006ug/ml、0.0604ug/ml。而樣品因溶解度問題，最大配液濃度約為15mg/ml，此濃度下甲磺酸酯類雜質的檢測限不能滿足最低限度的控制要求。故改變策略，在培美曲塞二鈉粗品中控制甲磺酸酯類雜質！第七十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日764）粗品中基因毒雜質的方法學建立及驗證---確定的色譜條件：---檢測限研究：對甲苯磺酸甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯的檢測限濃度分別為0.031ug/ml、0.060ug/ml、0.061ug/ml、0.060ug/ml。樣品配液濃度可達100mg/ml，進樣50ul，即分別相當于主成分的0.00001221%、0.00002049%、0.00002432%、0.00002414%。試驗結果表明本品色譜條件靈敏度高，適合進行甲磺酸酯類雜質的檢測與控制。第七十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日77---方法學驗證：按照雜質外標法進行了全面的方法學驗證，結果該方法可以滿足檢測要求。---樣品檢測情況：

對中試及注冊生產的多批次粗品進行檢測，結果均未檢出此類雜質。---此類雜質的清除情況考察：

經對制備粗品的母液、后處理的各步驟取樣檢測，證明在粗品的后處理工藝中可以全部清除該類雜質。最終確定的遺傳毒性雜質控制策略：在粗品中控制，對甲苯磺酸酯類雜質之和不得過0.0002%；成品中不再控制此類雜質！第七十八頁，共二百零一頁，2022年，8月28日78例2：培美曲塞二鈉合成的雜質傳遞、消除研究（1）合成工藝（2）有關物質結果第七十九頁，共二百零一頁，2022年，8月28日79因企業(yè)技術機密原因以下結構略去（3）

LC-MS檢測結果第八十頁，共二百零一頁，2022年，8月28日80第八十一頁，共二百零一頁，2022年，8月28日81對檢測到的雜質進行研究，并與EP中的5個已知雜質對比，結果如下：1）在培美曲塞二鈉樣品中檢測出EP已知雜質B、C，即雜峰3、4，未檢測出雜質A、D。2）在形成粗品的合成工藝研究中雜峰2較難控制，經常在粗品中大量出現，造成成品中雜質超標。

后期的研究中發(fā)現雜峰2在加速試驗過程中增加明顯，原料經雙氧水和強堿破壞后，該雜質峰增加更顯著。

經對破壞后的樣品進行分離，得到雜峰2純品，確證了結構，結果與LC-MS推測的結果相同。其降解路徑推測如下：根據其結構和產生原理，對反應的堿性強度和溫度進行控制，問題得到解決。第八十二頁，共二百零一頁，2022年，8月28日823）雜峰10、11為第二步反應的時候水解不完全導致，該兩個雜質為同分異構，為L-谷氨酸二乙酯在水解的時候，1位或者5位酯鍵水解后得到的副產物，且不易被除去，常導致樣品不合格。

確定該2個雜質結構獲得其產生原因后，對相關條件進行了研究摸索，找到最佳反應條件，解決了問題。第八十三頁，共二百零一頁，2022年，8月28日831.結構確證—--物質基礎的正確性（1）化合物元素組成：元素分析、高分辨率質譜（2）平面結構：紫外、紅外、質譜/高分辨率質譜、核磁、（3）立體結構：旋光度、單晶X-衍射、園二色譜等（4）晶型（包括溶劑化物、結晶水等）：差示熱分析(DSC)/熱重(TG)---結合水/結晶水、溶劑化物、熔點、分解點；IR、粉末X-衍射等。2.研究方案制定

根據藥物的結構特征、文獻信息、制備工藝、對照品情況等合理制定。3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結構和理化性質結構模塊三—原料藥的CTD資料第八十四頁，共二百零一頁，2022年，8月28日84

3.注冊資料“”中結構確證用樣品的要求（1）純度：99.5%以上（2）具有代表性：注冊3批中的一批，或工藝與注冊批一致的中試規(guī)模以上批次；如純度不夠需要精制，但精制方法如與原料藥的精制不一致，則不能用于晶型、熱分析中某些項目等的確定。

如用到對照品，應明確其來源、純度、批號等*：可以與對照品同時進行對比（如3、6類），也可以不對比，按照新藥的方式做研究（無法獲得對照品的情況下）。（3）晶型、結晶水/溶劑化物、多組分藥物等要具備相應特征。

主要問題：（1）對用什么樣品進行結構確證不清楚。（2）在前期小試或中試過程中，根據研究的需要可以進行多次的部分項目的確證。特性鑒定—結構和理化性質第八十五頁，共二百零一頁，2022年，8月28日85根據對應的制劑劑型特性，提供詳細的理化性質信息。

注意：盡可能提供滲透性的數據！1、技術要求（1）以列表的方式列明產品中可能含有的雜質（包括有機雜質，無機雜質，殘留溶劑和催化劑），分析雜質的來源（合成原料帶入的，生產過程中產生的副產物或者是降解產生的），并提供控制限度。（2）對于降解產物可結合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據。（3）對于已知雜質需提供結構確證資料（根據來源確定如何提供）①法定來源：購買證據。②國際公認試劑公司（如百靈威、西格瑪等）：樣品標簽復印件。③自制或研究機構：制備、精制工藝，純度檢測，結構確證等詳細資料。理化性質特性鑒定—結構和理化性質3.2.S.3.2雜質第八十六頁，共二百零一頁，2022年，8月28日86注意事項：---此處不是具體的研究資料，是整個資料中雜質研究情況的總結。---注意必須說明是否存在遺傳毒性類的雜質！如有，則要詳細研究、嚴格控制（通常是ppm水平，需要單獨檢測）

2、雜質譜的概念

是指包括藥物中各種潛在雜質的種類、來源、含量、結構及活性等的信息總和。

（1）雜質譜分析的基本思路1）由傳統(tǒng)的“以終為始”的被動思維上升到“以源為始”的主動控制模式。即不是從得到的產品分析結果-色譜圖開始分析產品雜質情況，而是從雜質來源的分析入手，結合產品的實際生產工藝、結構特點等分析可能存在于產品中的中間體、副產物、降解物、反應物料及由其引入的雜質等各種潛在雜質。通過雜質譜分析全面掌握產品的雜質概貌，根據各類潛在雜質的風險級別（一般較為安全的雜質；有毒性的雜質；遺傳毒性雜質等），有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質的有效檢出和確認。第八十七頁，共二百零一頁，2022年，8月28日87

2）通過雜質譜分析明確可能的雜質來源和去向，在制備工藝設置相應雜質的針對性控制措施，并通過產品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現從雜質產生的源頭主動性地把控藥品雜質。3）跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，并結合相關指導原則、文獻信息等評估雜質的可接受水平，確立上市產品的雜質控制限度。---切記：雜質限度不是靠藥學來確定的！！只是我們習慣了仿制藥的以被仿制品標準或樣品雜質情況來制定限度的做法，以為雜質限度是通過藥學研究來確定！

（2）與原研藥進行雜質譜的對比分析1）為什么要求必須與原研藥進行對比，而不能與國內已上市多年的產品比較？