藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系（藥物化學(xué)課件）

藥物的構(gòu)效關(guān)系概述教學(xué)培訓(xùn)課件藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱為構(gòu)效關(guān)系。一結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物二影響藥效的主要因素一、結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物特點(diǎn)：生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，其作用于體內(nèi)特定受體的相互作用有關(guān)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，藥物分子與受體的相互作用和相互匹配就會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致藥效學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。1、結(jié)構(gòu)特異性藥物：大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物

2、結(jié)構(gòu)非特異性藥物特點(diǎn)：生物活性主要受理化性質(zhì)的影響，與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少，當(dāng)結(jié)構(gòu)有所改變時(shí)，對(duì)生物活性無(wú)明顯影響。全麻藥麻醉乙醚氧化亞氮恩氟烷氯胺酮羥丁酸鈉其麻醉作用主要受藥物的脂水分配系數(shù)的影響二、影響藥效的主要因素影響藥效的主要因素（一）藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)（二）藥物基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響藥物作用的生物靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生藥效的體內(nèi)過(guò)程1、藥物作用的生物靶點(diǎn)

與藥物在體內(nèi)發(fā)生相互作用的生物大分子被稱為藥物的作用靶點(diǎn)常見(jiàn)的藥物作用的生物靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)作用方式藥物名稱受體血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑H2受體拮抗劑阿片受體激動(dòng)劑纈沙坦、依普沙坦西咪替丁、雷尼替丁嗎啡、可待因酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑環(huán)氧化酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑卡托普利、賴諾普利洛伐他汀、氟伐他汀吲哚美辛、雙氯芬酸鈉氨力農(nóng)、米力農(nóng)離子通道鈉通道阻滯劑鈣通道阻滯劑鉀通道阻滯劑鉀通道開(kāi)放劑利多卡因、妥卡尼尼莫地平、硝苯地平胺碘酮、索他洛爾米諾地爾、吡那地爾核酸以嵌入的方式與DNA分子相互作用柔紅霉素、多柔比星（一）藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)2、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程01吸收02分布03代謝04組織結(jié)合05在作用部位產(chǎn)生作用06排泄能夠影響這一過(guò)程的因素主要有兩個(gè)：藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效0102藥物和受體的相互作用藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效01藥物吸收進(jìn)入機(jī)體后的過(guò)程02藥物和受體的相互作用藥物和受體相互作用示意圖（二）藥物基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響在藥物的結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)中，基本結(jié)構(gòu)不能改變，只能在非基本結(jié)構(gòu)不分加以變化，以保證其衍生物既保持原有藥物的作用，又具有各自的特點(diǎn)。藥物的基本結(jié)構(gòu)藥物構(gòu)效關(guān)系研究中，將具有相同藥理作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同或相似的部分，稱為相應(yīng)類型藥物的基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)?；前奉愃幬锏幕窘Y(jié)構(gòu)課堂互動(dòng)根據(jù)你所學(xué)過(guò)的知識(shí)，寫出兩類藥物的基本結(jié)構(gòu)。6-APA喹諾酮類抗菌藥基本結(jié)構(gòu)藥物的結(jié)構(gòu)因素與藥效關(guān)系教學(xué)培訓(xùn)課件1官能團(tuán)對(duì)藥效的關(guān)系2鍵合特性對(duì)藥效的影響3藥物的立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響目錄官能團(tuán)對(duì)藥效的影響官能團(tuán)對(duì)藥效的影響烷基增加脂溶性，降低解離度，增加空間位阻，增加穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)間酯基增加脂溶性，影響生物活性，易吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)巰基增加脂溶性，易吸收，影響代謝酰胺基易與生物大分子形成氫鍵，以與受體結(jié)合，顯示結(jié)構(gòu)特異性鹵素強(qiáng)吸電子基，影響電荷分布，脂溶性，作用時(shí)間以及生物活性羥基可形成氫鍵，增加水溶性，影響生物活性，降低毒性羧基增加水溶性，影響生物活性磺酸基增加水溶性，影響生物活性，降低毒性氨基可形成氫鍵，增加水溶性，影響生物活性鍵合特性對(duì)藥效的影響共價(jià)鍵鍵能最大金屬螯合物可形成金屬絡(luò)合物氫鍵藥物與受體最普遍的結(jié)合方式藥物的立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響藥理活性的差異類型藥物舉例具有同等藥效抗瘧藥氯唑具有相同藥效但強(qiáng)弱不同Vc一個(gè)具有活性，一個(gè)無(wú)活性氯霉素具有相反的活性依托唑啉具有不同類型的藥理活性索他洛爾旋光異構(gòu)：只有手性藥物存在光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)教學(xué)培訓(xùn)課件尋找先導(dǎo)化合物的方法先導(dǎo)化合物：是指通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。藥物的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程：發(fā)現(xiàn)：尋找和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，確定產(chǎn)生生物活性的基本結(jié)構(gòu)從藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)而進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。發(fā)展：最終獲得最佳治療效果的藥物。完善：從天然藥物的動(dòng)植物和微生物中尋找先導(dǎo)化合物是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的重要組成部分。如臨床上使用的許多藥物如抗生素、維生素等都是從天然產(chǎn)物中提取、分離得到的。一、天然生物活性物質(zhì)最早從柳葉中提取得到阿司匹林1924年英國(guó)科學(xué)家從檸檬汁中提取得到一種白色晶體，他比濃縮檸檬汁抗壞血病的效力高出300倍維生素C青霉素青蒿素嗎啡紫杉醇去甲腎上腺素研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與羧肽酶A結(jié)構(gòu)和功能具有相似之處相似物設(shè)計(jì)出先導(dǎo)化合物琥珀酰胺酸，經(jīng)側(cè)臉基團(tuán)變換，得到降壓藥物卡托普利先導(dǎo)化合物經(jīng)先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步優(yōu)化等得到依那普利、賴諾普利進(jìn)一步優(yōu)化血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）可將具有十肽結(jié)構(gòu)的血管緊張素1裂解為八肽結(jié)構(gòu)的血管緊張素2.血管緊張素1血管緊張素2血管緊張素2能夠使平滑肌收縮，并促使醛甾酮的生物合成，從而導(dǎo)致血壓升高二、生命基礎(chǔ)過(guò)程研究琥珀酰L-脯氨酸卡托普利依那普利賴諾普利有些藥物在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的代謝物，其藥效高于未代謝的藥物，因此，研究藥物活性代謝物的結(jié)構(gòu)也是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要途徑。三、藥物代謝研究卡馬西平10,11-環(huán)氧化物普羅替林在4位引入甲基，側(cè)鏈加入硫原子研究開(kāi)發(fā)研究開(kāi)發(fā)出西咪替丁、雷尼替丁等拮抗H2受體為作用靶點(diǎn)的胃潰瘍藥物治療藥。藥物化學(xué)起始物內(nèi)源性物質(zhì)組胺中的H2受體與胃液分泌有關(guān)，以組胺為化學(xué)起始物，尋找組胺H2受體拮抗物質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)丁咪硫脲有H2受體拮抗作用先導(dǎo)化合物四、受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式丁咪硫脲西咪替丁雷尼替丁長(zhǎng)壓定：可使外周動(dòng)脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥，但長(zhǎng)壓定同時(shí)還有刺激毛發(fā)生長(zhǎng)作用，近年來(lái)局部用藥可治療斑禿和男性脫發(fā)。五、藥物的不良反應(yīng)例1例2阿司匹林：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗血栓藥結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系教學(xué)培訓(xùn)課件一、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(一)生物電子等排原理生物電子等排體:是指具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子一價(jià)生物電子等排體—NH2、—OH—F、—Cl等二價(jià)生物電子等排體—CH2—、—NH—、—O—、—S—等三價(jià)生物電子等排體—CH=、—N=、—P=等經(jīng)典的生物電子等排體這些電子等排體常以等價(jià)交換形式相互置換氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丁脲在對(duì)磺酰脲類降糖藥結(jié)構(gòu)修飾中，以-CH3置換氨磺丁脲分子中的-NH2得到了甲磺丁脲，降血糖活性明顯提高。其后再用-Cl置換甲磺丁脲分子中苯環(huán)上的-CH3，并把-C4H9改為-C3H7，得到了氯磺丁脲，不僅提高了降血糖活性，而且延長(zhǎng)了生物半衰期，減小了毒性。普魯卡因普魯卡因胺在對(duì)局部麻醉藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造中，以-NH-置換普魯卡因分子中的-O-得到普魯卡因胺，其局部麻醉作用比普魯卡因弱，但抗心律失常作用較強(qiáng)，臨床用做抗心律失常藥。非經(jīng)典生物電子等排體環(huán)內(nèi)等排體：—CH=CH—、—O—、—S—、—NH—、—CH=、—N=等等價(jià)環(huán)體：以吡咯環(huán)置換利多卡因分子中的二乙氨基利多卡因吡咯卡因以二甲氨基甲基呋喃環(huán)置換西咪替丁分子中的咪唑環(huán)西咪替丁雷尼替丁（二）前藥原理藥物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，體外無(wú)活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物，稱為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥，原來(lái)的藥物稱為原藥或母藥。載體前體藥物生物前體藥物（三）剖裂-拼合原理所謂剖裂是將先導(dǎo)化合物剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)，然后通過(guò)合成和構(gòu)效關(guān)系研究，優(yōu)選出簡(jiǎn)化的基本結(jié)構(gòu)或藥物+阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚貝諾酯（三）剖裂-拼合原理將氨芐西林與舒巴坦利用拼合原理設(shè)計(jì)的協(xié)同前藥，保持了較高的抗菌活性，既能耐酶又能耐受胃酸，經(jīng)口服進(jìn)入機(jī)體后分解為氨芐西林和舒巴坦，發(fā)揮作用。穩(wěn)定性差抗菌作用弱氨芐西林舒巴坦舒他西林125346藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目的使藥物在特定部位發(fā)揮作用延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間改善藥物的生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性改善藥物的溶解性消除藥物的不良反應(yīng)7降低藥物的毒副作用二、藥物的結(jié)構(gòu)修飾（一）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的1.使藥物在特定部位發(fā)揮作用氨基?；癁轷０?其中所含羧基使離子化程度提高，腸道吸收減慢，在腸道中能保持較高濃度，故用于腸道感染磺胺噻唑肽磺胺噻唑腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同腫瘤細(xì)胞1、酰胺酶含量和活性高于正常組織2、pH值較低選擇性差毒性大選擇性高，毒性小酰胺類前藥2.提高藥物的穩(wěn)定性CH2OH維生素A1穩(wěn)定性增強(qiáng)維生素A醋酸酯維生素E醋酸酯穩(wěn)定性增強(qiáng)HOCH3維生素E3.延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間OH氟奮乃靜OC(CH2)5CH3氟奮乃靜庚酸酯14天OH氟奮乃靜OC(CH2)8CH3氟奮乃靜癸酸酯作用時(shí)間延長(zhǎng)28天青霉素鈉..普魯卡因青霉素Na溶解度減小提問(wèn)：你所知道的藥物還有哪些是通過(guò)類似的修飾方法來(lái)制備前藥達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間目的的呢？試通過(guò)列表匯總一下，并找一找其中的規(guī)律4.改善藥物的吸收，提高生物利用度（1）酯化煙酸煙酸肌醇酯煙酸戊四醇酯（2）?；疌H3哌替啶去甲基H去甲哌替啶乙氧甲?；疧COC2H5乙氧甲酰去甲哌替啶特點(diǎn)：分子中氮原子不呈堿性，在體液中不能解離為離子，易于透過(guò)血腦屏障，吸收性能得到改善。5.改善藥物的溶解性阿司匹林與賴氨酸成鹽水溶性增大，可制成注射劑，避免胃腸道副反應(yīng)賴氨匹林-水溶性差劑型受限先與甘氨酸成酯，再與鹽酸成鹽，水溶性增大,可制成注射劑甲砜霉素甲砜霉素甘氨酸酯鹽酸鹽苯妥英磷酸3-羥基甲苯妥英酯抗癲癇藥，鈉鹽水溶液易水解溶解度為苯妥英4500倍，可制成二鈉鹽注射劑6.消除藥物的不良味覺(jué)酯化紅霉素R=CO(CH2)16CH3紅霉素硬脂酸酯紅霉素酯化酯化紅霉素琥珀酸乙酯氯霉素氯霉素棕櫚酸酯苦味消失7.降低毒副作用苯海拉明茶苯海明成鹽副作用：使人困倦消除抗組胺藥的副作用阿司匹林貝諾酯對(duì)胃無(wú)刺激作用，不良反應(yīng)少，病人易于耐受成酯阿司匹林水楊酰胺對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激成酰胺1.使藥物在特定部位發(fā)揮作用2.提高藥物的穩(wěn)定性5.改善藥物的溶解性3.延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間4.改善藥物的吸收，提高生物利用度7.降低毒副作用6.消除藥物的不良味覺(jué)小結(jié)（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾方法1.成鹽修飾適用于具有酸性或堿性基團(tuán)的藥物，目的是增加溶解度，便于制成注射劑。具有良好的生物活性，且毒副作用較?。怀甥}試劑本身應(yīng)不干擾機(jī)體的正常代謝、生理過(guò)程且無(wú)毒；鹽的陰或陽(yáng)離子應(yīng)為機(jī)體成分或經(jīng)過(guò)代謝可轉(zhuǎn)化為機(jī)體成分；應(yīng)有適當(dāng)?shù)腜H；靜脈給藥時(shí)，鹽溶液的PH與血液PH相差不能過(guò)大；應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜芙舛?；化學(xué)穩(wěn)定性要較高，吸濕性要?。怀甥}試劑應(yīng)原料易得，產(chǎn)品易純化，且產(chǎn)品收率較高，工藝操作簡(jiǎn)單。（1）適用范圍（2）成鹽試劑的選擇原則（3）鹽類藥物的類型及成鹽方法1）具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亞胺基、烯醇基等基團(tuán)的酸性藥物成鹽時(shí)常用的有無(wú)機(jī)陽(yáng)離子和有機(jī)陽(yáng)離子，如苯妥英鈉、磺溴酞鈉、磺胺嘧啶鈉、維生素C鈉。2）含脂肪氨基的藥物堿性較強(qiáng)，常需制成各種無(wú)機(jī)酸鹽；含芳香氨基的藥物堿性較弱，常制成有機(jī)酸鹽；含氮雜環(huán)藥物多與強(qiáng)無(wú)機(jī)酸成鹽；具肼基或胍基的藥物常制成無(wú)機(jī)酸鹽；季銨堿藥物堿性很強(qiáng)，常與強(qiáng)酸成鹽。3）與堿性藥物成鹽常用的無(wú)機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸,有機(jī)酸有乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、維生素C等普魯卡因青霉素G的制備。

將青霉素G溶液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6.5～7.0，使生成鈉鹽溶液，加入0.8%的磷酸鹽及25%的食鹽，再加入一定量丁醇(約10～15%)，在0℃下加0.3%的鹽酸普魯卡因溶液，加入事先制好的普魯卡因青霉素晶種，慢慢加入其余的鹽酸普魯卡因溶液。待結(jié)晶析出完全，過(guò)濾，結(jié)晶依次用水、丁醇、醋酸乙酯洗滌，干燥即得。實(shí)例分析分析：青霉素G鈉和鹽酸普魯卡因成鹽時(shí)，二者等摩爾反應(yīng)。為使反應(yīng)完全，常加入過(guò)量普魯卡因，并加入一定量食鹽，進(jìn)行鹽析。青霉素在pH為6.8～7.2時(shí)較穩(wěn)定，故用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值。為了控制結(jié)晶粒度，反應(yīng)中要添加微細(xì)晶種。2.成酯修飾分子中含羥基或羧基的