藥物化學(xué)-第二章麻醉藥課件

藥物化學(xué)

MedicinalChemistry主講人：李云巍第二章麻醉藥藥物化學(xué)

MedicinalChemistry1846年10月16日WilliamMorton

在波士頓麻省總醫(yī)院公開(kāi)表演乙醚麻醉我國(guó)麻醉學(xué)發(fā)展的展望我國(guó)麻醉學(xué)科經(jīng)過(guò)了近50年的發(fā)展，特別是近20年在麻醉技術(shù)、麻醉學(xué)專業(yè)教育、麻醉學(xué)基礎(chǔ)與臨床理論研究等方面取得了巨大成就。但若與國(guó)際麻醉學(xué)先進(jìn)水平相比，我國(guó)麻醉學(xué)科的發(fā)展規(guī)模、麻醉質(zhì)量與科研技術(shù)能力都存在著明顯的差距。我國(guó)麻醉學(xué)發(fā)展的展望麻醉科醫(yī)師的工作不再局限于手術(shù)室內(nèi)臨床麻醉、急救復(fù)蘇、疼痛治療外科手術(shù)發(fā)生巨大變化，手術(shù)愈來(lái)愈復(fù)雜老年病人的人數(shù)增加，小兒手術(shù)年齡愈來(lái)愈小，手術(shù)病人術(shù)前并發(fā)癥增加門診手術(shù)增加，在北美占擇期手術(shù)60%麻醉的基本定義是指借助于藥物等方法而產(chǎn)生的全身或局部感覺(jué)（特別是痛覺(jué)）的消失及記憶遺忘狀態(tài)新的麻醉藥品的共同特點(diǎn)起效快、作用時(shí)間短、效果確切、不良反應(yīng)少、不易蓄積、對(duì)肝腎功能影響輕微麻醉藥的分類麻醉藥的分類一、全身麻醉藥（全麻藥）使一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、能可逆性地引起意識(shí)、感覺(jué)(痛覺(jué))和反射消失的藥物1、吸入性麻醉藥：一類揮發(fā)性的液體或氣體類藥物（脂溶性）乙醚、氟烷、異氟烷、恩氟烷、氧化亞氮（笑氣）、七氟烷2、靜脈麻醉藥硫噴妥鈉、氯胺酮、依托咪酯3、復(fù)合麻醉二、局部麻醉藥（局麻藥）是一類以適當(dāng)?shù)臐舛葢?yīng)用于局部神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍的藥物，本類藥物能暫時(shí)、完全和可逆性的阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下可使局部痛覺(jué)等感覺(jué)暫時(shí)消失，同時(shí)對(duì)各類組織無(wú)損傷性影響。作用于混合神經(jīng)時(shí)，感覺(jué)的消失依次：痛、冷、溫、觸、壓覺(jué)，最后發(fā)生運(yùn)動(dòng)麻痹局部麻醉藥1、芳酸酯類---需做過(guò)敏試驗(yàn)普魯卡因丁卡因2、酰胺類利多卡因---全能麻醉藥布比卡因3、氨基酮類及氨基醚類達(dá)克羅寧

2.1.1吸入性全麻藥吸入性全麻藥氟烷甲氧氟烷F3C-CHBrClCl2CH-CF2OCH3

恩氟烷異氟烷F2CHOCF2CHFClF2CHOCHCl-CF3

不易燃，不易爆，對(duì)呼吸道粘膜刺激性小?？捎糜谌砺樽砑罢T導(dǎo)麻醉。2.1.2靜脈麻醉藥

靜脈麻醉，簡(jiǎn)便易行，麻醉速度快，藥物經(jīng)靜脈注射后到達(dá)腦內(nèi)即產(chǎn)生麻醉，誘導(dǎo)期不明顯。因麻醉較淺，主要用于誘導(dǎo)麻醉。若單獨(dú)應(yīng)用只適用于小手術(shù)及某些外科處理。

作用快，無(wú)興奮現(xiàn)象，呼吸到并發(fā)癥少鎮(zhèn)痛效果差,肌肉松弛不完全，誘發(fā)喉頭和支氣管痙攣?zhàn)⑸溥^(guò)快可抑制呼吸用于誘導(dǎo)麻醉,基礎(chǔ)麻醉等硫噴妥鈉氯胺酮NMDA受體阻斷劑選擇性阻斷痛覺(jué)沖動(dòng)向丘腦和新皮層的傳導(dǎo)興奮腦干和邊緣系統(tǒng),使病人意識(shí)模糊,短暫性記憶缺失,痛覺(jué)完全消失,但意識(shí)并未完全消失,使意識(shí)和感覺(jué)分離,稱為分離麻醉。興奮心血管系統(tǒng)：血壓、心率升高，輸出量增大。本品麻醉作用快、時(shí)間短、副作用較小，多用于門診病人、兒童、燒傷病人的麻醉。局部麻醉藥的分類酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類其它類鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride鹽酸奴佛卡因結(jié)構(gòu)與命名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)成酯的兩部分苯甲酸氨基醇發(fā)現(xiàn)從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例古柯樹葉1532年，人們發(fā)現(xiàn)秘魯人咀嚼南美洲古柯樹葉來(lái)止痛可卡因1860年Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床可卡因的缺點(diǎn)具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)–致變態(tài)反應(yīng)性–組織刺激性及–水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥可卡因的結(jié)構(gòu)剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得愛(ài)康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇?三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失可卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化甲氧羰基不是活性所必須的基團(tuán)由莨菪酮還原成酯的托哌可卡因具有局麻活性簡(jiǎn)化愛(ài)康寧的結(jié)構(gòu)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用苯甲酸酯類的研究1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用啟示:Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系氨基羥基苯甲酸酯類研究氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用奧索卡因新奧索仿苯甲酸酯類的研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯–考慮到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine氨基烷代側(cè)鏈的重要性Cocaine分子中復(fù)雜的Ecgonine結(jié)構(gòu)----相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用普魯卡因應(yīng)用至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥–具有良好的局部麻醉作用–毒性低，無(wú)成癮性–用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法理化性質(zhì)1、性狀：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,易溶于水，略溶于乙醇。2、還原性3、水解性4、鑒別反應(yīng)還原性在空氣中穩(wěn)定對(duì)光線敏感，宜避光貯存水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解鑒別反應(yīng)Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)–在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽–加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料體內(nèi)代謝水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短苯環(huán)上的變化位阻–酯基的水解減慢–局部麻醉作用增強(qiáng)碳鏈的變化碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長(zhǎng)–因立體障礙使酯鍵不易水解?？丝ㄒ蛎榔湛ㄒ蚨】ㄒ虬咨Y(jié)晶性粉末，易溶于水，溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯。為長(zhǎng)效、強(qiáng)效局麻藥，主要用于粘膜麻醉。二、酰胺類基本結(jié)構(gòu)–酰胺鍵代替酯鍵–氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分鹽酸利多卡因白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，繼有麻木感，易溶于水和乙醇。結(jié)構(gòu)與命名N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻–使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解–體內(nèi)酶解的速度比較慢作用強(qiáng)作用時(shí)間長(zhǎng)毒性大Lidocaine用途局部麻醉藥作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，穿透性好，可用于各種局部麻醉，也用于治療心律失常。鈉離子通道阻滯劑

–具有抗心律失常作用，尤其對(duì)室性心律失常療效較好作用時(shí)間短暫，無(wú)蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低

–1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏合成：布比卡因白色結(jié)晶性粉末,乙醇中易溶，在水中溶解。本品為強(qiáng)效和長(zhǎng)效局麻藥，用于浸潤(rùn)麻醉。以電子等排體－CH2－代替酯基中的－O－則為酮基化合物。達(dá)克羅寧：穿透力強(qiáng)，見(jiàn)效快，作用持久，毒性<普魯卡因，刺激性大。三、氨基酮類法立卡因局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)骨架局部麻醉藥的親脂部分局部麻醉藥的親水部分局部麻醉藥的中間部分與全身麻醉藥的區(qū)別局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過(guò)血腦屏障對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同對(duì)脂溶性的要求親酯部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶猕C有一定的脂溶性才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位

–脂溶性太大，不能維持足夠長(zhǎng)的作用時(shí)間易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走使局部濃度很快降低復(fù)習(xí)題（平時(shí)作業(yè)）1．說(shuō)明麻醉藥分類，各類舉出一種有代表性的藥物名稱？2．局麻藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為那幾類，每類舉出一種藥物名稱。3．簡(jiǎn)述局麻藥的構(gòu)效關(guān)系。4