ACCAHA膽固醇治療指南安全性推薦解讀

ACCAHA膽固醇治療指南安全性推薦解讀第1頁/共39頁2013AHA/ACC新指南推薦

大部分4類他汀獲益人群使用高強度他汀StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.已存在ASCVD

——如無禁忌癥或年齡<75歲，啟動高強度他汀LDL–C≥190mg/dL

——如無禁忌癥，啟動高強度他汀糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C70-189mg/dL——如無禁忌癥，啟動中等-高強度他汀無ASCVD或糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%——如無禁忌癥，啟動中等-高強度他汀第2頁/共39頁臨床如何權(quán)衡高強度他汀治療的風(fēng)險獲益比？第3頁/共39頁新指南對他汀安全性的推薦RCTs&RCTs的薈萃分析常常確定重要安全性問題允許評估他汀治療的凈獲益ASCVD風(fēng)險的降低vs.不良事件專家對他汀相關(guān)不良事件的管理進行了指導(dǎo)，包括肌肉癥狀建議使用其他信息，包括藥劑師提供的信息、處方信息&復(fù)雜病例藥物信息中心的信息第4頁/共39頁新指南針對他汀安全性的推薦推薦內(nèi)容NHLBI等級ACC/AHA推薦等級ACC/AHA證據(jù)級別可能修正使用更高他汀強度的額外特征包括，但不限于：出血性卒中病史亞洲血統(tǒng)A（強烈推薦）ⅠB

正在接受他汀治療的患者不需常規(guī)監(jiān)測CKA（強烈推薦）Ⅲ：無獲益A

開始他汀治療前應(yīng)完成肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的基線測量B（適度推薦）ⅠB他汀治療過程中，如果出現(xiàn)肝毒性的癥狀，檢測肝功能是合理的E（專家意見）ⅡaC連續(xù)2次LDL-C水平＜40mg/dL時可考慮減少他汀劑量C（弱的推薦）ⅡbC

接受他汀治療的患者應(yīng)參考目前糖尿病篩查指南評估新發(fā)糖尿病。他汀治療過程中診斷DM的患者應(yīng)該鼓勵其堅持心臟健康飲食、鍛煉、達到并維持健康體重，戒煙、并繼續(xù)他汀治療降低ASCVD事件風(fēng)險B（適度推薦）ⅠB

接受他汀治療過程中出現(xiàn)精神癥狀或記憶缺陷，除了可能是與他汀相關(guān)的不良事件，還應(yīng)評估非他汀的原因，例如其它藥物、系統(tǒng)或神經(jīng)精神原因E（專家意見）ⅡbCStoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第5頁/共39頁血脂監(jiān)測管理的推薦RCT證據(jù)支持：開始他汀治療后4-12周進行第二次血脂檢查，此后每3個月-12個月評估一次LDL-C的監(jiān)測是為了觀察患者對藥物的依從性、對他汀生物反應(yīng)的變異性一般來說，高強度他汀會從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C≥50%一般來說，中等強度他汀會從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C30%-50%StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第6頁/共39頁臨床中，如何選擇安全他汀？出血性卒中亞裔人群安全性肌肉安全性腎臟安全性第7頁/共39頁臨床中，如何選擇安全他?。砍鲅宰渲衼喴崛巳喊踩约∪獍踩阅I臟安全性第8頁/共39頁2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/

短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》共識8長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。他汀類藥物用于卒中一級預(yù)防人群中不增加腦出血的風(fēng)險（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），針對卒中二級預(yù)防人群中有腦出血病史及腦出血高風(fēng)險人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險和獲益合理使用（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。第9頁/共39頁事件（%）RR（CI）他汀強化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強化vs.標(biāo)準(zhǔn)(5項研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092010薈萃分析：強化他汀治療未增加ICH風(fēng)險證據(jù)

來源于5項研究，其中3項為阿托伐他汀0.50.7511.251.5CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):1670–1681入選5項強化他汀治療研究，n=39,612，平均隨訪5.1年主要終點：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中第10頁/共39頁來自中國的最新研究：阿托伐他汀未增加ICH史的卒中患者的出血風(fēng)險P=0.980ICH復(fù)發(fā)時間與阿托伐他汀治療的關(guān)系P=0.480此單中心回顧性隊列分析了354例中國缺血性卒中且均有腦出血病史的患者。隨訪了12-60個月。結(jié)果顯示，阿托伐他汀未增加ICH病史的卒中患者出血風(fēng)險，且出血性卒中復(fù)發(fā)的時間間隔也無顯著性差異。JiaW,,etal.JClinNeurol.

2013Jul;9(3):139-43.

第11頁/共39頁臨床中，如何選擇安全他?。砍鲅宰渲衼喴崛巳喊踩约∪獍踩阅I臟安全性第12頁/共39頁FDAadvisoryforAsianpatients

—警告亞洲人應(yīng)半量服用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度（AUC和Cmax）是白人的2倍瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日，但下列特殊人群應(yīng)從5mg/d始:

亞洲患者;使用免疫抑制劑如環(huán)孢素;嚴(yán)重腎功能不全.

美國FDA:瑞舒伐他汀說明書（2007年版）第13頁/共39頁研究顯示，瑞舒伐他汀血藥濃度

中國人是白種人的2倍ClinPharmacolTher2005;78:330-41.第14頁/共39頁阿托伐他汀10-80mg的安全性

在亞裔人群得到證實回顧性分析，入選63項立普妥隨機對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴(yán)重不良事件由于不良事件/嚴(yán)重不良事件退出研究治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關(guān)）與劑量的相關(guān)性無劑量相關(guān)性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.第15頁/共39頁臨床中，如何選擇安全他??？出血性卒中亞裔人群安全性肌肉安全性腎臟安全性第16頁/共39頁管理他汀治療的肌肉癥狀在接受他汀治療的患者依據(jù)后面的管理方法評估和治療肌肉癥狀，包括疼痛、痙攣、無力或全身疲勞是合理的為了避免不必要的他汀停藥，在啟動他汀治療前獲得肌肉癥狀病史或當(dāng)前的肌肉癥狀情況以確定基線情況StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第17頁/共39頁管理他汀治療的肌肉癥狀（續(xù)）如果他汀治療期間出現(xiàn)不明原因的嚴(yán)重肌肉癥狀或疲勞首先停用他汀通過以下檢查，了解有無橫紋肌溶解的可能性CK肌酐尿液分析有無肌紅蛋白尿StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第18頁/共39頁管理他汀治療的肌肉癥狀（續(xù)）如果他汀治療期間出現(xiàn)輕-中度肌肉癥狀在癥狀評估前，停用他汀評估患者可能引起肌肉癥狀風(fēng)險的其他情況如果停用他汀后2個月，肌肉癥狀或CK水平升高未徹底緩解，考慮肌肉癥狀是由其他原因引起其他可能引起肌病的原因：甲狀腺功能減退、腎功能或肝功能受損、風(fēng)濕性疾病如風(fēng)濕性肌痛、類固醇肌病、維生素D缺乏或原發(fā)性肌病StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.第19頁/共39頁2011FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析

匯總2百萬不良事件報告數(shù)據(jù)客觀評估他汀肌肉腎臟安全性基于2004—2009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法：

使用權(quán)威藥物主動監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例（PRR）、報告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）評估終點：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124第20頁/共39頁結(jié)果：瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強相關(guān)PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果第21頁/共39頁文章述評：

瑞舒伐他汀的肌痛風(fēng)險值得關(guān)注

雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注。統(tǒng)計指標(biāo)顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)。SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124第22頁/共39頁2012年再次使用FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫

評估不同他汀在“真實世界”人群的肌肉安全性該研究使用FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫2007年7月1日-2011年3月31日之間的數(shù)據(jù)，重點對他汀治療相關(guān)的肌肉和肌腱相關(guān)不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等進行評估肌肉不良事件報告數(shù)量統(tǒng)計包括“主要事件”，即病例報告以該肌肉癥狀為主；和“全部事件”，即病例報告中含有該肌肉癥狀的全部報告例數(shù)。結(jié)果檢索到39,007例“主要事件”報告；147,789例“全部事件”使用處方比例標(biāo)化的事件報告比例，評估不同他汀的肌肉不良事件風(fēng)險HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，(2012)ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866第23頁/共39頁結(jié)果：所有肌肉不良事件風(fēng)險

瑞舒伐他汀顯著高于其他他汀HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，(2012)ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866所有肌肉不良事件風(fēng)險：其他他汀vs瑞舒伐他汀第24頁/共39頁橫紋肌溶解風(fēng)險：

瑞舒伐他汀仍然居于高位HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，(2012)ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866橫紋肌溶解風(fēng)險：阿托伐他汀顯著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀第25頁/共39頁眾多高質(zhì)量研究證據(jù)顯示：

阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共

16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676第26頁/共39頁阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)(n=4798)第27頁/共39頁臨床中，如何選擇安全他??？出血性卒中亞裔人群安全性肌肉安全性腎臟安全性第28頁/共39頁ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達31%1腎功能不全（MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.6％37.4％ACS-PCI術(shù)后患者

腎功能不全發(fā)生率超過60%2回顧性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）第29頁/共39頁PLANETⅡ進展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583進展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究設(shè)計第30頁/共39頁2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583對尿蛋白的影響：

阿托伐他汀顯著減少，瑞舒伐他汀未減少-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033第31頁/共39頁2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583PLANETI：進展性腎病+DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg對腎功能的影響：

阿托伐他汀延緩腎功能減退，瑞舒伐他汀未延緩PLANETII：進展性腎病無DM第32頁/共39頁DickdeZeeuw進一步指出……他汀對腎臟的影響不是“類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響…………基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”/viewarticle/724583PLANETI;II結(jié)果提示：

他汀的腎臟保護存在“異質(zhì)性”第33頁/共39頁臨床研究一致顯示，

阿托伐他汀對腎臟無不良影響eGFR改變CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改變0.18ml/min/1.732/年P(guān)=0.0112%P<0.00015.2ml/min/1.732P<0.00010.8ml/min/1.732P=0.0085.21ml/min/1.732P=0.026ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2009;54:810-819AthyrosVG,etal.JClinPathol.2004;57:728–734ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009;53:741-750HolmeI,etal.JInternMed.2010;267:567–575CKD-慢性腎臟疾??；eGFR-估算腎小球濾過率；CrCl-肌酐清除率CARDS1糖尿病+CKD立普妥10mgvs安慰劑GREACE2冠心病+CKD立普妥24mgvs常規(guī)治療TNT3冠心病+CKD立普妥80mgvs10mgALLIANCE4冠心病+CKD立普妥40mgvs常規(guī)治療IDEAL5冠心病+CKD立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg第34頁/共39頁MDRD評估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式評估(mL/min) P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：

阿托伐他汀改善腎功能，強化治療作用更顯著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.第35頁/共