ACCAHAASCVDGuideline血脂管理的臨床實踐

ACCAHAASCVDGuideline血脂管理的臨床實踐第1頁/共24頁綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”立足強化謹記優(yōu)化實行簡化CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第2頁/共24頁高危/極高危患者的降LDL-C目標愈趨嚴格高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004美國NCEPATPIII12007中國成人血脂異常防治指南2高危100mg/dl極高危80mg/dl2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南3高危<2mmol/L(77mg/dl)或≥50%高危<2.5mmol/L(<~100mg/dl)極高危<1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011歐洲ESC/EAS血脂異常治療指南42012

ESC心血管疾病預(yù)防指南5一系列大型臨床研究推動指南演變——強化降脂時代到來

PROVE-IT6HPS7TNT8JUPITER92013“ATP

IV”?1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-4293.GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.4.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818

5.PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]6.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.7.

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第3頁/共24頁2013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性

心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級隨機對照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第4頁/共24頁30%-50%≥50%新指南充分強調(diào)——

有效降低LDL-C是減少ASCVD事件的關(guān)鍵要素內(nèi)皮功能失調(diào)泡沫細胞

脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變破裂LDL-C臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。關(guān)鍵因素強效他汀中效他汀ASCVD減少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第5頁/共24頁否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險新指南明確強化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%且年齡40-75歲是≤75歲高強度他汀>75歲或不適合高強度他汀中強度他汀是高強度他汀是中高強度他汀是中強度他汀10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%高強度他汀否根據(jù)匯總隊列公式估算10年ASCVD風(fēng)險否他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定30%-50%≥50%高強度他汀中強度他汀LDL-C降幅進一步強調(diào)以往指南中強效降低LDL-C50%的治療目標；由于無相關(guān)RCT明確對LDL–C目標進行評估，故未推薦確切LDL-C目標值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，

需定期估算ASCVD風(fēng)險。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第6頁/共24頁高強度他汀治療中強度他汀治療低強度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C≥50%每日劑量平均約降低LDL-C30%~<50%每日劑量平均約降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40?)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10-(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg?

普伐他汀40

(80)

mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg基于RCT證據(jù)——

新指南對不同LDL-C降幅做他汀種類/劑量的明確推薦

黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國FDA批準，但并未在入選評估的RCTs中驗證。?僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量?盡管RCTs評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量 有充分證據(jù)的高強度他汀僅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中國上市StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第7頁/共24頁綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”立足強化謹記優(yōu)化實行簡化不同指南仍均強調(diào)極高危人群LDL-C目標值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第8頁/共24頁LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？選藥物：非他汀vs他汀選劑量：證據(jù)&安全性如何幫助我的患者達到目標？CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第9頁/共24頁0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰劑;PR=普伐他汀510152025300一級預(yù)防二級預(yù)防他汀獲益已被反復(fù)證實，故新指南只對他汀治療做明確推薦O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第10頁/共24頁LDL-C目標降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何達到？？？選藥物：非他汀

vs他汀選劑量：證據(jù)&安全性如何幫助我的患者達到目標？CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第11頁/共24頁阿托伐他vs.辛伐他汀復(fù)合次要終點HR(95%CI)P值主要心血管事件^0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)<0.001任一心血管事件?0.84(0.78-0.91)<0.001復(fù)合次要終點研究未對阿托伐他汀40mg劑量作單獨分析，研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗不能耐受80mg而減為40mg的13%患者得到的該次要終點。PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437-45.多中心前瞻性隨機開放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇^任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療；?前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動脈疾病住院治療048121612345辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR0.89(0.78-1.01),P=0.07主要終點：主要冠脈事件累積風(fēng)險,%自隨機入組起時間(年)中位隨訪在4.8年無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d-24周時250例(6%)-研究結(jié)束時587例(13%)IDEAL研究主要終點未達到統(tǒng)計學(xué)差異不能提供直接阿托伐40mg證據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問題CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第12頁/共24頁TNT研究表明——

阿托伐他汀80mg將LDL-C降得更低，進一步降低事件

*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中主要心血管事件累積發(fā)生率時間(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.00101345600.020.040.060.080.100.120.142相對危險降低22％LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第13頁/共24頁JUPITER研究表明——

瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風(fēng)險達44%可定40mg未在中國上市RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER研究出現(xiàn)主要終點患者#的百分比%HR=0.56(95%CI:0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=250.080.060.040.020.0043210安慰劑(n=8901)瑞舒伐他汀20mg/d

(n=8901)時間(年)#既往無CAD病史(n=17802)

；男性≥50歲;女性≥60歲；LDL-C<130mg/dL；hsCRP≥2.0mg/LCV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第14頁/共24頁瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%

----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%不同他汀各劑量下的降LDL-C療效/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去FDA通告：僅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可強效降低LDL-C達50%以上CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第15頁/共24頁新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù)劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mgX--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT?LLA4X20mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040mgXXHPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推薦1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù)；

無任何數(shù)據(jù)說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！證據(jù)無證據(jù)瑞舒伐他汀40mg未在中國上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第16頁/共24頁為患者選擇有充分證據(jù)及可達到降脂目標的他汀VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期≥4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系.VOYAGER薈萃分析12

(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

?*###510201020408040801020劑量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-7640↓50%##HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11瑞舒伐他汀40mg未在中國上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第17頁/共24頁VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期≥4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系.VOYAGER薈萃分析12

(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

?*###510201020408040801020劑量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-7640↓50%##HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT?LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀安全性？瑞舒伐他汀40mg未在中國上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場獲批，但未在中國上市，獲批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他?。康?8頁/共24頁綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則”KOL立足強化謹記優(yōu)化實行簡化不同指南仍均強調(diào)極高危人群LDL-C目標值為降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第19頁/共24頁指南推薦人群LDL-C治療目標2011ESC/EAS血脂異常管理指南簡介1極高危人群*1.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南2確診的CAD21.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC糖尿病指南3極高危^糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L或降幅≥50%2013國際動脈粥樣硬化學(xué)會建議書：血脂異常管理的