CRRT時藥代動力學(xué)

CRRT時藥代動力學(xué)第1頁/共94頁目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調(diào)整4第2頁/共94頁

CRRT概念

CRRT是采用每天連續(xù)24小時或接近24小時的一種長時間的連續(xù)的體外血液凈化治療方法以替代受損的腎功能.

第3頁/共94頁危重病患者的臨床特點病情重而復(fù)雜，變化迅速常伴血流動力學(xué)的改變常伴多臟器功能不全（腎、肝、心、肺等）常伴內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂第4頁/共94頁藥代動力學(xué)定義是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。是機體對藥物的處理過程第5頁/共94頁CRRT患者藥代動力學(xué)改變用藥種類多，相互作用復(fù)雜疾病影響藥物代謝動力學(xué)CRRT影響藥物代謝動力學(xué)第6頁/共94頁CRRT影響藥物代謝動力學(xué)

直接影響：對流彌散吸附治療劑量間接影響第7頁/共94頁研究現(xiàn)狀研究不多病例數(shù)少CRRT標(biāo)準(zhǔn)不一患者病理生理狀態(tài)不同第8頁/共94頁正常人藥代動力學(xué)存在個體差異CRRT患者藥代動力學(xué)的個體差異更大準(zhǔn)確預(yù)測危重患者的藥代動力學(xué)可能只是一個夢想第9頁/共94頁目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調(diào)整4第10頁/共94頁CRRT藥物清除的影響因素

藥物性質(zhì)血液凈化方式及透析器患者自身情況第11頁/共94頁一藥物性質(zhì)清除率表觀分布容積半衰期蛋白結(jié)合率藥物電荷分子量藥物篩選系數(shù)第12頁/共94頁清除率清除率（clearance,CL）

機體在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容量，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。第13頁/共94頁藥物的清除途徑體內(nèi)清除：腎、肝、膽道等體外清除：濾過、透析、灌流、置換等第14頁/共94頁CRRT患者藥物清除率改變腎臟功能改變肝臟血流下降肝酶活性改變CRRT清除第15頁/共94頁清除率（clearance,CL）

藥物維持劑量＝清除率×目標(biāo)血漿濃度 ×給藥間隔

＝ml/min×

mg/ml

×

min第16頁/共94頁CRRT影響藥物代謝因素表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血藥濃度在體內(nèi)分布時所需的體液容積Vd＝體內(nèi)藥物總量血漿藥物濃度第17頁/共94頁表觀分布容積意義負(fù)荷劑量＝Vd×血漿藥物濃度估計藥物分布范圍Vd高代表藥物組織結(jié)合率高，清除率就低。藥物Vd≤1L/kg易清除，≥2L/kg難以清除。第18頁/共94頁表觀分布容積改變原因細胞外液量改變血液丟失液體復(fù)蘇液體轉(zhuǎn)移入第三間隙毛細血管滲漏、水腫嘔吐、腹瀉腹水蛋白結(jié)合率改變循環(huán)衰竭、組織灌注下降第19頁/共94頁危重患者表觀分布容積改變危重患者實際Vd與理論上Vd不同存在個體間和個體內(nèi)差異重癥患者萬古霉素、大部分β內(nèi)酰胺類抗生素Vd與正常人相似，但氨基糖苷類Vd可增加25%。第20頁/共94頁半衰期半衰期（halflife,t1/2）血漿藥物濃度下降一半所需要的時間可以預(yù)計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)清除所需要的時間半衰期取決于藥物清除率和分布容積

t1/2=0.693×Vd/CL第21頁/共94頁蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率（proteinbinding,PB）游離型藥物結(jié)合型藥物游離型藥物具有生物活性結(jié)合型藥物不能跨膜轉(zhuǎn)運第22頁/共94頁不同抗生素的蛋白結(jié)合率第23頁/共94頁危重患者蛋白結(jié)合率改變酸中毒、發(fā)熱游離脂肪酸增多低蛋白血癥α1-酸性糖蛋白增多尿毒癥毒素、高膽紅素血癥其他藥物影響第24頁/共94頁篩選系數(shù)篩選系數(shù)（sievingcoefficients,S）S＝濾出液藥物濃度血漿藥物濃度S≈1－PB第25頁/共94頁不同抗生素的篩選系數(shù)第26頁/共94頁藥物電荷濾過膜常吸附陰離子，帶負(fù)電荷，帶正電荷的藥物濾過減少，而帶負(fù)電荷的藥物濾過率增加。慶大霉素PB低，Vd小，分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，CRRT后仍有部分藥物滯留體內(nèi)。

第27頁/共94頁彌散對流吸附500500050000分子量第28頁/共94頁不同抗生素的分子量第29頁/共94頁分子量小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比大分子常以對流通過，除非其分子量超過膜孔大小，否則清除與超濾率相關(guān)多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da高通量膜及延長透析時間可改善較大分子清除第30頁/共94頁二凈化方式及透析器血液凈化原理對流彌散吸附彌散對流吸附500500050000第31頁/共94頁透析器的性質(zhì)包括膜的孔徑、超濾系數(shù)、表面積是影響藥物清除的幾個主要因素之一。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過對流方式清除更多分子量較大的藥物。不同的濾器其吸附的能力不同吸附有一個飽和過程，它對藥物清除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用18－24小時就沒什么吸附作用了。第32頁/共94頁三患者自身的影響多種因素可改變血漿蛋白結(jié)合率不同的疾病也會改變藥物的Vd、篩選系數(shù)、超濾率等第33頁/共94頁目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調(diào)整4第34頁/共94頁血液濾過時體外藥物清除的評估血液濾過以對流方式清除藥物后稀釋法藥物清除率（ml/min） ＝超濾率（ml/min）×（1－蛋白結(jié)合率）前稀釋法藥物清除率（ml/min）＝超濾率（ml/min）×（1－蛋白結(jié)合率）×血流量/（血流量＋置換液流量）第35頁/共94頁血液透析時體外藥物清除的評估血液透析以彌散方式清除藥物彌散時間足夠，大小分子藥物清除率相等，均為透析液流量透析液流量增加，不同分子量藥物清除區(qū)別明顯（分子量依賴）連續(xù)性血液透析時，透析液流量相對較低，不同分子量的藥物清除率差異小第36頁/共94頁血液透析時體外藥物清除的評估透析飽和度（Sd）：表示通過彌散清除的能力Sd＝透析液藥物濃度血漿藥物濃度第37頁/共94頁影響Sd的因素PB改變藥物-透析膜相互作用藥物分子量膜孔徑、厚度、面積CVVHD時，透析液流量<<<血流量，Sd≈（1－PB）第38頁/共94頁目錄CRRT患者藥代動力學(xué)改變1CRRT藥物清除的影響因素2CRRT時藥物清除的評估3CRRT時藥物清除的調(diào)整4第39頁/共94頁CRRT藥物劑量調(diào)整原則根據(jù)藥效動力學(xué)調(diào)整根據(jù)血藥濃度調(diào)整利用現(xiàn)有研究資料調(diào)整根據(jù)CRRT藥物清除量調(diào)整第40頁/共94頁根據(jù)藥效動力學(xué)調(diào)整

血管活性藥物鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松藥物胰島素、抗凝藥物……第41頁/共94頁根據(jù)血藥濃度調(diào)整

對治療指數(shù)低的藥物，如強心苷、抗心律失常藥、抗驚厥藥、茶堿等藥物尤為必要給予藥物劑量＝

（理想血藥濃度－實際血藥濃度）×表觀容積分布×體重

第42頁/共94頁利用現(xiàn)有研究資料調(diào)整

最容易的方法：以尿素清除率為基點計算標(biāo)準(zhǔn)HD清除率180ml/min，4hCRRT清除率30ml/min，24hCRRT與HD的清除機制不同，CRRT治療患者藥代動力學(xué)個體差異更大借鑒，不能完全照搬第43頁/共94頁根據(jù)CRRT藥物清除量調(diào)整

參考現(xiàn)有文獻研究有限絕大多數(shù)為小樣本資料CRRT參數(shù)未作很好界定在具體應(yīng)用時必須考慮患者的病理生理及CRRT的差異第44頁/共94頁CRRT藥物劑量調(diào)整原則負(fù)荷量取決于Vd，無需調(diào)整腎功能不全時，以腎臟清除為主的藥物在給予維持量時，應(yīng)根據(jù)腎臟對藥物清除的減少進行調(diào)整。腎臟對藥物的清除能否被體外清除代償，取決于藥物體外清除率。體外清除率可以通過相關(guān)公式計算，也可查閱有關(guān)文獻藥物劑量調(diào)整可以通過改變給藥劑量或給藥間隔第45頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.萬古霉素中等大小分子量腎功能不全時半衰期明顯延長常規(guī)間歇透析不被清除CVVH、CVVHD、CVVHDF都可以清除第46頁/共94頁萬古霉素三乙酸纖維素透析器進行高通量血透時，萬古霉素能很好清除推薦：負(fù)荷劑量1g

維持劑量0.5g每次HEHD后JMedAssocThai.2006Jul;89(7):986-91第47頁/共94頁萬古霉素IntensiveCareMed(1999)25:1100±1104負(fù)荷劑量：15±20mg/kg維持劑量：250-500mgq12h第48頁/共94頁萬古霉素750mgq12HClCVVHDF:76±16.5%為達到15mg/L的穩(wěn)態(tài)濃度，推薦劑量為450mgq12hBrJClinPharmaco58:3259–268第49頁/共94頁萬古霉素第50頁/共94頁萬古霉素負(fù)荷劑量：15mg/kg維持劑量：0.25-0.5q12h高通量時：0.5q6h建議監(jiān)測血藥濃度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第51頁/共94頁ABC替考拉寧400mgqdA:200mgq48hB:200mgq48hC:400mgq24h第52頁/共94頁CAVH清除替考拉寧低CAVH時替考拉寧用量同腎損害時用量第53頁/共94頁替考拉寧無尿CRRT患者的CLCRRT與健康志愿者的CL相當(dāng)或略高負(fù)荷量：6mg/kg3-4劑維持量：3-6mg/kgｑ24ｈ對低蛋白，高通量，殘余腎功能者，需加大劑量有必要監(jiān)測血藥濃度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第54頁/共94頁利奈唑胺分子量331D蛋白結(jié)合率31%Vd40-50L65%在肝臟代謝30%在尿中以原形排泄第55頁/共94頁利奈唑胺利奈唑胺及其二種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內(nèi)約30％的劑量可清除利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。第56頁/共94頁利奈唑胺CRRT推薦劑量：600mgq12h高通量，后稀釋時，可增加到600mgq8h第57頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁70%伊米配能以原形從尿中排泄腎功能不全時，西司他丁蓄積比伊米配能明顯肝功能不全時，西司他丁易蓄積第58頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁CRRT時，為使伊米配能血藥濃度達2mg/L，建議500mgq12h或500mgq8h如MIC≥4mg/L，給予500mgq6h第59頁/共94頁美羅培南CLcr(ml/min)CLCRRT

t?(h)95.93.6%1.51

23.522%2.731.129%3.72ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第60頁/共94頁美羅培南腎功能狀態(tài)Cmin給藥方法anephric

>4mg/L0.5q6h-q8hmoderateresidualrenalfunction

>2mg/L0.5q6hPresevered

renalfunction

<1mg/L2gq8hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第61頁/共94頁美羅培南推薦劑量CRRT時美羅培南起始劑量：0.5q6h-q8h對殘余腎功能的患者：1gq4-6h必要時進行血藥濃度監(jiān)測ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第62頁/共94頁美羅培南CRRT時美羅培南清除與肌酐清除率明顯相關(guān)septicpatientsCL=6.63+0.064xCLcrpolytraumatizedpatientsCL=6.63+0.72xCLcrMIC≥4mg/L，推薦持續(xù)應(yīng)用美羅培南MIC>8mg/L，對多發(fā)傷患者不推薦應(yīng)用美羅培南ClinPharmacokinet.2008;47(3):173-80.第63頁/共94頁β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物哌拉西林-他唑巴坦氨芐西林-舒巴坦第64頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.哌拉西林/他唑巴坦CRRT時，哌拉西林被清除，他唑巴坦較易蓄積。他唑巴坦蓄積造成的副作用尚不明確CRRT時，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6hCVVHDorCVVHDF患者銅綠假單胞菌感染，可加量至3g/0.375gq6h第65頁/共94頁哌拉西林/他唑巴坦CLcr(ml/min)CLCRRT

t?(h)8.6737/62.5%7.8/7.925.212.7/35.4%4.2/4.182.42.8/13.1%2.6/5.0ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第66頁/共94頁哌拉西林/他唑巴坦在適度的QUF/QD的CVVH或CVVHDF時，哌拉西林/他唑巴坦推薦劑量：4.0/0.5q8h在有殘余腎功能時，特別是MIC在32-64mg/L時，推薦劑量：4.0/0.5q4hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第67頁/共94頁氨芐西林-舒巴坦CVVH3gq12hCVVHDorCVVHDF3gq8h第68頁/共94頁頭孢菌素頭孢他定頭孢吡肟頭孢曲松第69頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.頭孢菌素除了頭孢曲松，頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢吡肟主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全易蓄積CVVHDorCVVHDF時，上述頭孢菌素清除與Ccr30-50ml/min一致，而CVVH時清除較少第70頁/共94頁頭孢他啶10%的蛋白結(jié)合率，低Vd，腎臟排泄CLCRRT與流量明顯相關(guān)推薦劑量;0.25-0.75q12h第71頁/共94頁頭孢吡肟16-19%的蛋白結(jié)合率，低Vd，腎臟排泄CRRT時，明顯清除CVVH時，1-2gq12hCVVHD/CVVHDF時，2gq12h高通量時，尤其在有殘余腎功能時，2gq8hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第72頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.頭孢曲松蛋白結(jié)合率高，部分通過肝臟代謝，膽道排泄CRRT時，頭孢曲松清除與腎功能正常者一樣，不需調(diào)整劑量2gq12-24對有殘余腎功能，低白蛋白血癥，高通量時應(yīng)適度加大劑量第73頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨曲南CVVH 1-2gq12hCVVHDorCVVHDF2gq12h第74頁/共94頁氟喹諾酮類環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星第75頁/共94頁環(huán)丙沙星多途徑清除，腎臟清除占50-60%，肝臟代謝占20%CRRT清除，CVVHDF>CVVHCVVH:400mgq24hCVVHDF:400mgq12h(肝功能正常時）ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第76頁/共94頁左氧氟沙星大部分以原型經(jīng)尿排泄，腎功能不全需調(diào)整劑量間隙血透不影響清除，血透后不需追加劑量CRRT顯著清除，CVVHDF>CVVH負(fù)荷劑量：500mg維持劑量：250mgq24hOR500mgq48h高通量或殘余腎功能：500mgq24hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第77頁/共94頁莫西沙星

CRRT時不需調(diào)整劑量：400mgq24h第78頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨基糖苷類親水性，低Vd，幾乎全部腎臟清除危重癥患者分布容積增加CRRT時清除大致相當(dāng)于Ccr10-40ml/min建議監(jiān)測血藥濃度第79頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.慶大霉素G+

菌：1mg/kg q24-36hG-

菌:負(fù)荷量3mg/kg，維持量2mg/kg

q24-48h第80頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.妥布霉素G+菌：NotapplicableG-

菌：負(fù)荷量3mg/kg

維持量2mg/kg

q24-48h第81頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.丁胺卡那G+

菌：NotapplicableG-

菌：負(fù)荷量10mg/kg

維持量7.5mg/kg

q24-48h第82頁/共94頁抗真菌類三唑類兩性霉素B棘白菌素類第83頁/共94頁TrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氟康唑80%經(jīng)腎排泄，腎功能不全需減量CVVHD和CVVHDF時氟康唑清除較快（≥腎功能正常者）CVVH 400mgq24hCVVHDorCVVHDF400~800mgq24h第84頁/共94頁氟康唑IntensiveCareMed(2003)29:1844–1848CHDF時氟康唑推薦劑量：500-600mgq12h第85頁/共94