FK腎小球疾病諸暨

FK腎小球疾病諸暨第1頁/共48頁Why?Who?How?FK506治療腎小球疾病？

第2頁/共48頁“他山之石、可以攻玉”

治療腎小球疾病環(huán)孢素（Cyclosporine）

嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil)

他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506)

?第3頁/共48頁糖皮質(zhì)激素類：強的松，甲基強的松龍等烷化劑：環(huán)磷酰胺、瘤可寧、鹽酸氮芥嘌呤抑制劑非選擇性細(xì)胞藥物：硫唑嘌呤淋巴細(xì)胞選擇性：嗎替麥考酚酯鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素腎小球疾病-常用免疫抑制劑第4頁/共48頁免疫抑制劑治療的主要困惑大劑量、長療程激素治療方案的副作用廣泛現(xiàn)有免疫抑制藥物療效不滿意，副作用較大存在不耐受激素或免疫抑制藥物的禁忌癥新型免疫抑制藥物療效不確切第5頁/共48頁治療腎小球疾病-理想的免疫抑制劑減少激素用量或療程能提高腎小球疾病的緩解率快速起效，保持低復(fù)發(fā)率副作用小，腎毒性小較高的生活質(zhì)量費用合理第6頁/共48頁他克莫司（FK506)值得期待的免疫抑制藥物第7頁/共48頁強大及多途徑的免疫抑制作用非免疫抑制途徑的降低尿蛋白機制他克莫司的作用優(yōu)勢

依賴于全面及獨特的作用機制第8頁/共48頁CsA和Tacrolimus作用于T細(xì)胞

CsATacrolimusCyclophilin-CsA-----FKBP12－FK506抑制T細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生（IL－2）第9頁/共48頁他克莫司的非免疫作用機制足細(xì)胞腎小球基底膜膠原IV層粘連蛋白TRPC6TRPC6是聯(lián)系足細(xì)胞裂孔隔膜與細(xì)胞骨架的重要分子；TRPC6功能異常是導(dǎo)致蛋白尿發(fā)生的重要因素；FK506能夠與TRPC6結(jié)合，抑制其活性，發(fā)揮抑制足細(xì)胞損傷及緩解蛋白尿的作用。他克莫司對腎臟的非免疫作用機制：MichelleP,etal.JAmSocNephrol2008;19:1071-1075第10頁/共48頁他克莫司的多重作用機制免疫機制非免疫機制

作用于B細(xì)胞作用于足細(xì)胞作用于T細(xì)胞他克莫司NatMed2008;14:931-938Lancet1997;349:330TransplInt2005;18:379-384Drugs2003;63:1247-1297第11頁/共48頁他克莫司的臨床治療優(yōu)勢高緩解率、快速起效快速升高血清白蛋白水平較小的劑量合適的藥物劑量與濃度，腎毒性小副作用發(fā)生率低生活質(zhì)量較高（不影響患者的容貌）第12頁/共48頁他克莫司的臨床優(yōu)勢

XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-5882.3％64.7％PragaM,etal.KidneyInt.2007;71:924-930高緩解率激素及CTX均抵抗的腎病綜合征特發(fā)性膜性腎病第13頁/共48頁月12345678900125396412環(huán)磷酰胺他克莫司他克莫司的臨床優(yōu)勢

尿蛋白(g/d)達(dá)到部分緩解的平均時間為：5.6±1.4

周達(dá)到完全緩解的平均時間為：8.0±5.1周XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-58ChenM,etal.AmJMedSci.2010;339:233-238

激素及CTX均抵抗的腎病綜合征特發(fā)性膜性腎病起效快速第14頁/共48頁他克莫司的臨床優(yōu)勢

血清白蛋白的變化血清白蛋白的變化RevisedbyNephrolDialTransplant

激素及CTX均抵抗的腎病綜合征快速升高血清白蛋白水平XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-58治療抵抗的腎病綜合征合并ARF第15頁/共48頁前24周：平均劑量0.06±0.01mg/kg.d，平均谷濃度為5.73±1.21ng/ml后24周：平均劑量0.04±0.01mg/kg.d，平均谷濃度3.39±0.52ng/ml他克莫司的臨床優(yōu)勢

XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-58較小的劑量第16頁/共48頁Serumcreatinine

(umol/L)month他克莫司的臨床優(yōu)勢

合適的劑量及療程，腎毒性較小XiayuLietal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925

HengLi,etal.ClinTher2012;34:1112-1120

腎毒性較小第17頁/共48頁副作用CYCgroup(n=16)TACgroup(n=14)感染

4(25.0%)

3(21.4%)脫發(fā)

1(6.3%)

0肝損害

3(18.8%)

2(14.3%)消化道反應(yīng)

3(18.8%)

1(7.14%)白細(xì)胞減少癥

1(6.3%)

0新發(fā)糖尿病

1(6.3%)

2(14.3%)新發(fā)高血壓

2(12.5%)1(7.14%)他克莫司的臨床優(yōu)勢

副作用較少XiayuLi,etal.JNephrol.2008;21(4):584-91第18頁/共48頁他克莫司組激素組新發(fā)糖尿病或糖耐量異常12急性腎功能衰竭13骨質(zhì)疏松癥01嚴(yán)重感染01感染714肝功能異常44高血壓24消化道癥狀47額外住院次數(shù)24副作用發(fā)生情況比較第19頁/共48頁容貌變化不明顯激素使用12周他克莫司使用12周第20頁/共48頁Why?Who?

How?他克莫司治療腎小球疾病?第21頁/共48頁循證醫(yī)學(xué)依據(jù)臨床經(jīng)驗＋第22頁/共48頁頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴型腎病綜合征激素抵抗腎病綜合征特發(fā)性膜性腎病初始治療的替代方案狼瘡性腎炎基于循證證據(jù)及他克莫司的臨床優(yōu)勢以他克莫司為代表的CNI類被KDIGO指南推薦第23頁/共48頁Tacrolimusasasteroid-sparingagentforadultswithsteroid-dependentminimalchangenephroticsyndromeNephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

Tacrolimustherapyinadultswithsteroid-andcyclophosphamide-resistantnephroticsyndromeandnormalormildlyreducedGFR

AmJKidneyDis2009;54:51-58

他克莫司治療腎小球疾病的前期研究

——浙醫(yī)一院腎臟病中心Tacrolimusversuscyclophosphamideastreatmentfordiffuseproliferativeormembranouslupusnephritisanon-randomizedprospectivecohortstudy

ClinTher2012;34:1112-1120

Lupus2012,1025-1035

Tacrolimusversuspulseintravenouscyclophos-phamidetherapyinadultswithsteroid-resistantidiopathicminimalchangenephropathy:Aprospectivecase-matchedcohorttrialinChina第24頁/共48頁他克莫司治療腎小球疾病的前期研究

——浙醫(yī)一院腎臟病中心EarlyinitiationoftacrolimusorcyclophosphamidetherapyforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuriaJNephrol2008;21:584-591TacrolimusmonotherapyinadultswithminimalchangenephroticsyndromeSubmittedtoAJKDTacrolimusintreatinghepatitisBvirusassociatedmembranousnephropathywithnephriticsyndromewhofailedantiviralmonoyherapy:reportoffourteencases

SubmittedtoNDTTacrolimusasrescuetherapyforadult-onsetrefractoryminimalchangenephroticsyndromewithreversibleacuterenalfailure

ReceivedbyNephrolDialTransplant第25頁/共48頁利用他克莫司的優(yōu)勢挑戰(zhàn)腎小球疾病的傳統(tǒng)治療理念他克莫司治療合并HBV感染的腎病綜合征他克莫司治療不能耐受激素或細(xì)胞毒類藥物治療的腎病綜合征他克莫司單藥治療腎病綜合征（IMN及MCD)第26頁/共48頁Why?Who?How?他克莫司治療腎小球疾??？第27頁/共48頁劑量血藥濃度療程FK506的臨床應(yīng)用實例第28頁/共48頁徐某某，男性，15歲，腎病綜合征，微小病變性腎病病程3年，腎病綜合征反復(fù)復(fù)發(fā)4次，反復(fù)使用激素，不能耐受激素的副作用Case1

激素依賴的微小病變腎病綜合征第29頁/共48頁FK506劑量/血藥濃度/療程我們的經(jīng)驗－激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的腎病綜合征劑量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜),根據(jù)血藥濃度調(diào)整谷濃度:3-6ng/ml療程:9-18月(＞12月療程可能會降低復(fù)發(fā)率)第30頁/共48頁毛某某，女性，24歲，腎病綜合征，局灶節(jié)段性腎小球硬化標(biāo)準(zhǔn)劑量激素8周，腎病綜合征仍不能緩解Case2

激素抵抗的局灶節(jié)段性腎小球硬化

第31頁/共48頁孫某某，男性，32歲，腎病綜合征標(biāo)準(zhǔn)劑量激素8周及聯(lián)合CTX（總量4g)治療，腎病綜合征仍不能緩解，全身浮腫加重腎活檢提示輕度系膜增生性腎炎Case3

多種藥物治療抵抗的腎病綜合征第32頁/共48頁FK506劑量/血藥濃度/療程我們的經(jīng)驗－激素抵抗或多種藥物抵抗的腎病綜合征劑量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜),根據(jù)血藥濃度調(diào)整,注意個體差異谷濃度:前6個月4-10ng/ml,后6個月3-6ng/ml療程:9-18月(＞12月療程可降低復(fù)發(fā)率)第33頁/共48頁沈某某，男性，51歲，腎病綜合征，特發(fā)性膜性腎病，嚴(yán)重低白蛋白血癥2型糖尿病3年，口服降糖藥治療Case4

合并糖尿病的原發(fā)性腎病綜合征第34頁/共48頁張某某，男性，65歲特發(fā)性膜性腎病，嚴(yán)重低白蛋白血癥Case5

老年特發(fā)性膜性腎病第35頁/共48頁我們的經(jīng)驗－特發(fā)性膜性腎病FK506劑量/血藥濃度/療程劑量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d為宜)，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，注意個體差異谷濃度:聯(lián)合激素：前24周3-8ng/ml，單用：前24周5-10ng/ml，24周逐漸減量療程:9-12個月(＞9個月療程可降低復(fù)發(fā)率)第36頁/共48頁林某，女性，28歲，SLE，狼瘡性腎炎Ⅳ+Ⅳ激素+CTX治療2個月無效Case6

難治性狼瘡性腎炎第37頁/共48頁FK506劑量/血藥濃度/療程我們的經(jīng)驗－狼瘡性腎炎劑量:起始0.05mg/kg.d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整，注意個體差異谷濃度:誘導(dǎo)治療期5-10ng/ml,維持治療期3-6ng/ml療程:6－12月(12月后可考慮切換成MMF或AzA的維持治療方案)第38頁/共48頁王某某，女性，36歲，腎病綜合征，腎活檢示乙肝相關(guān)性腎炎拉米呋定治療3個月無效Case7

表現(xiàn)為持續(xù)大量蛋白尿的乙肝相關(guān)性腎炎第39頁/共48頁薛某，男性，40歲，腎病綜合征，微小病變性腎病乙肝小三陽，HBV-DNA3.5×106Case8

合并乙肝的原發(fā)性腎病綜合征第40頁/共48頁FK506劑量/血藥濃度/療程我們的經(jīng)驗－合并HBV感染的腎病綜合征及乙肝相關(guān)性腎炎-FK506:起始劑量0.05mg/kg.d，根據(jù)血濃度調(diào)整劑量：谷濃度4-8ng/ml