免疫細(xì)胞與自身免疫病

免疫細(xì)胞與自身免疫病北京協(xié)和醫(yī)院趙麗丹當(dāng)前1頁，總共40頁。免疫系統(tǒng)固有免疫適應(yīng)性免疫免疫系統(tǒng)的構(gòu)成T細(xì)胞PAMP/PRRsB細(xì)胞物理屏障、濾過樹突狀細(xì)胞DCNK細(xì)胞吞噬細(xì)胞其他：NKT/γδT\B1CTL抗體抗菌肽補體激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活補體調(diào)理吞噬ADCC穿孔素顆粒酶高效、特異、自身MHC限制Fas誘導(dǎo)凋亡當(dāng)前2頁，總共40頁。自身免疫病免疫系統(tǒng)識別“自我”和“非我”免疫耐受免疫應(yīng)答病原清除移植排斥自身反應(yīng)性T/B細(xì)胞自身抗體免疫穩(wěn)態(tài)對自身組分的持續(xù)免疫攻擊自身免疫病可檢出自身抗體損傷和功能障礙遷延、反復(fù)發(fā)作轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強度相關(guān)免疫抑制機制的缺陷免疫抑制機制增強移植耐受腫瘤發(fā)生當(dāng)前3頁，總共40頁。DC－dentrticcell專職的APC（攝取加工、呈遞Ag）誘導(dǎo)和維持中樞、外周免疫耐受（參與胸腺中T細(xì)胞的陰性選擇有關(guān)，并參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育分化）成熟DC高表達MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能夠刺激初始T細(xì)胞活化和增殖遞呈抗原供B細(xì)胞識別，通過體細(xì)胞突變發(fā)生親和力成熟。當(dāng)前4頁，總共40頁。DC－固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁當(dāng)前5頁，總共40頁。當(dāng)前6頁，總共40頁。DCinrheumaticdiseaseRA的滑膜組織和滑液中含有豐富DC，在局部細(xì)胞因子環(huán)境中發(fā)生表型和功能分化成熟，促進滑膜炎癥反應(yīng)和T細(xì)胞免疫應(yīng)答。DC的狀態(tài)可影響免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenicDCvsimmunogenicDCImmatureDCmatureDC

當(dāng)前7頁，總共40頁。T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育－陽性選擇和陰性選擇Auto-reactiveTcell當(dāng)前8頁，總共40頁。T細(xì)胞亞群及免疫效應(yīng)當(dāng)前9頁，總共40頁。Tregsubsets當(dāng)前10頁，總共40頁。DevelopmentofTreg當(dāng)前11頁，總共40頁。howTregsuppressimmuneresponse當(dāng)前12頁，總共40頁。TreginSLE—openfordiscussionTregTxTreg：數(shù)量↓或功能↓；數(shù)量和功能無異常；數(shù)量無異常，功能↓；

CD4+CD25-Foxp3+：？一類regulatoryT；classicT的儲備池；效應(yīng)T？當(dāng)前13頁，總共40頁。Th17--IL-17secretingTcells當(dāng)前14頁，總共40頁。Th17inrheumaticdiseaseIL-17可作用于成骨細(xì)胞誘導(dǎo)其表達RANKL，RANKL與表達于破骨細(xì)胞前體的RANK結(jié)合促進后者分化為破骨細(xì)胞，參與RA的骨和軟骨破壞。CD4IL-17HCSLE當(dāng)前15頁，總共40頁。凋亡陽性選擇陰性選擇受體編輯克隆清除失能anergy自身無反應(yīng)克隆B細(xì)胞的發(fā)育和選擇當(dāng)前16頁，總共40頁。B細(xì)胞在風(fēng)濕病中的免疫效應(yīng)活化的B細(xì)胞1抗原呈遞,提供共刺激信號，活化T細(xì)胞；2產(chǎn)生自身抗體，介導(dǎo)II型、III型超敏反應(yīng)；3調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞如DC4產(chǎn)生的致炎性細(xì)胞因子：TNF-（腫瘤壞死因子）IL-6（白介素-6）Lymphotoxin（淋巴毒素）IFN-（-干擾素）Anti-DNAAnti-SSA當(dāng)前17頁，總共40頁。RA滑膜中的B淋巴細(xì)胞RA關(guān)節(jié)滑膜可出現(xiàn)彌漫性或濾泡樣淋巴細(xì)胞浸潤，甚至可形成生發(fā)中心，其中的B細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生RF。當(dāng)前18頁，總共40頁。B細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的作用環(huán)節(jié)當(dāng)前19頁，總共40頁。B細(xì)胞在SLE發(fā)病機制中的作用當(dāng)前20頁，總共40頁。SummaryofabnormalimmuneresponsesandimmunoregulationinSLE當(dāng)前21頁，總共40頁。T、B細(xì)胞是自身免疫病的靶細(xì)胞CTLA4-Ig當(dāng)前22頁，總共40頁。商品名英文名成分用法適應(yīng)癥益賽普Enbrel/Etanercept重組TNF-α受體融合蛋白25mg2/w，ihRA、AS、JIA、PsA類克Remicade/inflixmab抗TNF-α抗體3mg/kgiv，0、2、6w，以后每8w1次RA、IBD阿達木單抗Humira/Adalimumab抗TNF-α抗體40mg/1~2w，ihRA、PsA、AS阿那白滯素Anakinra/KineretIL-1受體拮抗劑100mgihqdRA、AOSD托珠單抗Tocilizumab/Actemra抗IL-6R單抗4mg~8mg/kg1/4wRA阿巴西普Abatacept/OrentiaCTLA4-Ig融合蛋白RA貝利單抗Belimumab/LymphoStat-B抗BAFF抗體SLE、RA美羅華Rituximab抗CD20單抗375mg/m2,1/3~4wSLE、RA（RF陽性）生物制劑－治療推動發(fā)病機制的深入理解當(dāng)前23頁，總共40頁。Anti-CD20不同發(fā)育階段B細(xì)胞的影響當(dāng)前24頁，總共40頁。Anti-CD20的作用機制CD20的表達不調(diào)變（modulate），與抗體結(jié)合后不內(nèi)化（internalize）血循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)游離的CD20分子。當(dāng)前25頁，總共40頁。Anti-CD20在RA的治療DANCER試驗：Dose-RangingAssessmentInternationalClinicalEvaluationofRituximabinRAREFLEX試驗：RandomisedEvaluationoF

Long-termEfficacyofRituximabinRAAnti-CD20（美羅華）為人鼠嵌合抗體；機制為B細(xì)胞清除；起效慢（6-8周)；癥狀復(fù)發(fā)多與B細(xì)胞恢復(fù)相關(guān)，多出現(xiàn)于6～12月-加強治療；主張與MTX合用；注意與CsA，感染風(fēng)險↑?？捎糜贒MARDs和/或抗TNF制劑失敗的患者；RF陽性者效果可能優(yōu)于RF陰性者。當(dāng)前26頁，總共40頁。DANCER當(dāng)前27頁，總共40頁。BAFF：anovelmemberofTNFligandfamily

1999年

*BAFF(B

cellActivation

Factor

fromtheTNF

Family)

*BLyS(B

LymphocyteStimulator)

*TALL-1(TNFandApoptosis

Ligand-relatedLeukocyte-

expressedLigand

1)

*THANK(a

TNF

HomologuethatActivatesapoptosis，NF-κBandc-JunNH2-terminal

Kinase)

*TNSF13B(

TNF-superfamily

member

13B

)

*zTNF4*BAFF,anovelligandofthetumornecrosisfactorfamily,stimulatesBcellgrowth.JExpMed1999.*TALL-1isanovelmemberoftheTNFfamilythatisdown-regulatedbymitogens.JLeukocBiol1999.*Identificationandcharacterizationofanovelcytokine,THANK,aTNFhomologuethatactivatesapoptosis,nuclearfactor-kappaBandc-JunNH2-terminalkinase.JBiolChem1999.*BLyS:memberofthetumornecrosisfactorfamilyandBlymphocytestimulator.Science1999.當(dāng)前28頁，總共40頁。BAFF與其受體

BCMA:B

cellmaturationantigen

BAFF-R:BAFF

receptor,BR3

TACI:transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractorDavidL.VauxClinInvest.2002,109:17–18.FunctionsofBAFF：調(diào)控B細(xì)胞成熟:B細(xì)胞向T2期分化和/或T2期B細(xì)胞存活必需的信號促進Ig類別轉(zhuǎn)換輔助T細(xì)胞活化參與自身免疫:過表達時可使T2期自身反應(yīng)性B細(xì)胞逃逸陰性選擇，導(dǎo)致多種自身免疫現(xiàn)象。當(dāng)前29頁，總共40頁。RoleofBAFFinSLE－micemodel

BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠－B細(xì)胞增生、高丙球血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物、高滴度抗dsDNA自身抗體、蛋白尿和免疫復(fù)合物在腎臟沉積等狼瘡樣表現(xiàn)；狼瘡鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/WF1中，發(fā)病時血清BAFF水平增高，與腎臟損害相關(guān)。control

BAFFTg

BAFFTg

controlJExpMe,1999,190(11):1697–1710；ProcNatlAcadSciUSA2000,97:3370-3375；Nature2000,404:995-999.當(dāng)前30頁，總共40頁。BAFFantagonistinlupusmicemodelBR3-FctreatedImmunity,2002,17(4):515-524；JClinInvest，2006,116(3):724-734；controlBackground當(dāng)前31頁，總共40頁。人類CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治療當(dāng)前32頁，總共40頁。AntagonistofBAFFinRApatients當(dāng)前33頁，總共40頁。Phase1：LymphoStat-BinSLEPatients

綜述匯報當(dāng)前34頁，總共40頁。CTLA4-Ig融合蛋白是第一種抑制協(xié)同刺激信號的生物制劑當(dāng)前35頁，總共40頁。Abatacept(CTLA4-Ig融合蛋白)當(dāng)前36頁，總共40頁。Abatacept(CTLA4-Ig)對RA的治療作用ATTAIN試驗：AbataceptTrialintheTreatmentofAnti-TNFInadequate(RA)Responders當(dāng)前37頁，總共40頁。Abatacept(C