第七章藥物不良反應(yīng)-wangyun

藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病臨床藥理教研室王韻第一節(jié)藥物的不良反應(yīng)概念藥物不良反應(yīng)（Adversedrugreaction,ADR）系指藥物在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能過程中，在正常劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的對(duì)機(jī)體有害的反應(yīng)，但排除治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不配合治療和藥物誤投。藥物不良反應(yīng)事件（adversedrugevent/ADE）系指在使用醫(yī)藥產(chǎn)品過程中，患者身上發(fā)生的不期望出現(xiàn)的經(jīng)歷，它包括藥物不良反應(yīng)和其他與處方開具、調(diào)劑、發(fā)藥或給藥有關(guān)的事件（包括藥物誤投）

藥物不良事件是藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。ADR與ADE區(qū)別：藥物不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)藥物不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)。它在國(guó)外的藥品說明書中經(jīng)常出現(xiàn)，此反應(yīng)不能肯定是由該藥引起的。尚需要進(jìn)一步評(píng)估。一、藥物不良反應(yīng)的類型根據(jù)藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)的快慢分類急性不良反應(yīng)：<60min亞急性不良反應(yīng)：1-24h潛伏性不良反應(yīng)：>=2days一、藥物不良反應(yīng)的類型（續(xù)）根據(jù)藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分類輕度：引起患者輕度不適，但不需要改變臨床治療方案中度：需要改變臨床治療方案或需住院治療重度：有致殘或危及生命的不良反應(yīng)，需入院或延長(zhǎng)住院時(shí)間的不良反應(yīng)FDASeriousADRResultindeathLife-threateningRequirehospitalizationProlonghospitalizationCausedisabilityCausecongenitalanomaliesRequireinterventiontopreventpermanentinjury根據(jù)藥物不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用（sideeffect）：在藥物正常用法、用量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的藥理作用特點(diǎn)：1，是藥物固有的作用

2，停藥后很快消退

3，較輕微

4，為可逆性功能變化

5，副作用隨用藥目的不同而異根據(jù)藥物不良反應(yīng)的性質(zhì)分類毒性作用（toxiceffect）：藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。反應(yīng)較重，危害較大；特殊毒性：三致

致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis）致突變作用（mutagenesis）根據(jù)藥物不良反應(yīng)的性質(zhì)分類后遺效應(yīng)（aftereffect）：藥物從機(jī)體消除后所留效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：藥物治療作用所引起的間接后果藥物依賴性（drugdependence）軀體依賴性（physicaldependence）精神依賴性（psychicdependence）停藥反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用藥物，使機(jī)體對(duì)藥物作用已經(jīng)適應(yīng)，突然停止治療可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的現(xiàn)象。特異性反應(yīng)（idiosyncraticreaction）：指基因異常引起的藥物不良反應(yīng)，其對(duì)低劑量藥物也有較高敏感性，這些反應(yīng)的出現(xiàn)與人的先天性、遺傳性有關(guān)。變態(tài)反應(yīng)：亦稱過敏反應(yīng)，指對(duì)服用某種藥物出現(xiàn)過敏癥狀的反應(yīng)，如青霉毒過敏性休克。TypeI–immediatehypersensitivity,anaphylaxis(IgE)e.g.,anaphylaxiswithpenicillinsTypeII-cytotoxicreactions(IgG,IgMorIgA)e.g.,hemolyticanemiaproducedbyrifampicinTypeIII–immunecomplexreactions(IgG)Serumsickness:fever,arthritis,enlargedlymphnodes,TypeIV–cell-mediatedordelayedhypersensitivity(Tcell)e.g.,contactdermatitisbyantihistaminecreamsA、B型不良反應(yīng)特點(diǎn)的比較項(xiàng)目A型ADRB型ADR與劑量關(guān)系相關(guān)，與劑量成正比藥理作用增強(qiáng)所致無關(guān)由遺傳藥理學(xué)變異引起可預(yù)見性可不可發(fā)生率高低死亡率低高預(yù)防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥根據(jù)藥物不良反應(yīng)與藥物制劑有無關(guān)系分類藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制A型不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)方面A型藥物不良反應(yīng)藥物吸收藥物分布血漿蛋白結(jié)合率藥物與組織結(jié)合腎臟排泄生物轉(zhuǎn)化2.靶器官敏感性的增強(qiáng)有些藥物如神經(jīng)遞質(zhì)、激素和某些維生素，主要通過與特異受體結(jié)合而發(fā)揮其藥理作用。個(gè)體間受體不但數(shù)量不同，而且受體的敏感性也可受其他藥物的影響而不同。

3.影響體內(nèi)的離子平衡強(qiáng)心苷類藥物增加心肌細(xì)胞中的Ca2+濃度，增強(qiáng)心肌收縮力如1968年澳大利亞二、B型不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制1.藥物的異常性藥物有效成分的分解，藥物添加劑，增溶劑，賦形劑和化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

苯妥英鈉膠囊

硫酸鈣（填充劑）

乳糖（吸潮）苯妥英鈉生物利用度

（溶解度）中毒代替“齊二藥”事件－亮菌甲素注射液2.機(jī)體的異常性：與患者的特異性遺傳因素有關(guān)；過敏、致癌及致畸等反應(yīng)也屬B型葡萄糖6磷酸脫氫酶（G－6－PD）缺乏的患者服用氧化劑（如奎寧，伯安奎寧，阿司匹林，氯霉素等)

溶血出現(xiàn)3.環(huán)境因素物理和化學(xué)因素飼料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺藥等克倫特羅，俗稱瘦肉精藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

目前，國(guó)際上已有多種監(jiān)測(cè)ADR的方法，各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但目的均在于及時(shí)、準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)ADR。主要有以下幾種

自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem,SRS)

處方事件監(jiān)測(cè)(prescriptioneventmonitoring)

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(intensivehospitalmonitoring)

病例對(duì)照研究(case-controlstudies)

隊(duì)列研究(cohortstudies)

醫(yī)學(xué)記錄聯(lián)結(jié)(recordlinkage)

記錄應(yīng)用Spontaneousreportingsystem(SRS)Currently,SRSisreplacedbyanexpandedsystemcalledtheAdverseEventsReportingSystem(AERS)AERWhataretheaimsofAERS?TheaimoftheAERSistoimprovepatientsafetybyfindingoutasmuchaspossibleaboutadversereactionsbypoolinghealthprofessionals’experienceandsuspicionsTousethisinformationtoProvideearlywarningofunrecognizedADRsIdentifypredisposingfactorsComparedrugsinthesametherapeuticclassContinuouslymonitorthesafetyofalldrugsInformationonAdverseEventReportsandHeparin

NumberofDeathsofPatientsReceivingHeparinReportedtoFDA,

January1,2007throughApril13,2008MonththeMedicalEvent(s)OccurredNumberofReportedDeaths*ReportedDeathswithOneorMoreAllergic/HypotensiveSymptom(s)Jan-073

1Feb-0710Mar-074

2Apr-0742May-0721Jun-0732Jul-07

42Aug-071

1Sep-0722Oct-0774Nov-071110Dec-072013Jan-083121Feb-082818Mar-083

0Unknowndate72Total13181*Thereportsinthistableconcernheparinproducedbyanymanufacturer.

Therehavebeen131reportsofdeathreportedtoFDAsinceJanuary1,2007;124werereportedtoFDAonorafterMarch1,2008.Ofthe81reportsthatincludedoneormoreallergicsymptom(s)orsymptomsofhypotensionanddeath,79werereportedtoFDAonorafterMarch1,2008.Thefactthatallergicsymptomsorhypotensionwerereporteddoesnotmeanthatthesewerethecauseofdeathinallcases.FDAreceivedreportsof50patientswhodiedwithoutmentionofallergyorhypotension.Thesepatientsdiedofavarietyofcauses.InformationonAdverseEventReportsandHeparinthenumberofdeathreportsthatincludedoneormoreallergicsymptom(s)orsymptomsofhypotension(lowbloodpressure).Thesearetheeventsthatpromptedaseriesofheparinrecalls.FDAFinishedInspectionbutStillDoesn'tKnowWhatCausedHeparinContaminationLeRoyHubley,whosewifeandsondiedfromanallergicreactiontocontaminatedheparin,wipeshiseyeswhiletestifyingataHouseOversightandInvestigationsmitteehearingonApril29,2008.ADR診斷的主要依據(jù)1.用藥與ADR出現(xiàn)有無合理時(shí)間關(guān)系？

2.反應(yīng)是否符合該藥已知ADR類型？

3.停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？

4.再次使用可疑藥物是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？

5.反應(yīng)是否可用合并用藥的作用，患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？

6.在應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生？

7.是否從血液或其他體液內(nèi)側(cè)到可以引起毒性的藥物濃度？第二節(jié)藥源性疾病藥源性疾?。╠rug-induceddisease）指由藥物作用為致病因子，引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損害，并且有相應(yīng)臨床經(jīng)過的疾病。一般不包括藥物過量而導(dǎo)致的急性中毒。它是藥物不良反應(yīng)一定條件下產(chǎn)生的后果。藥源性腎疾病由于應(yīng)用診斷或治療性藥物而出現(xiàn)的腎臟損害稱為藥源性腎臟疾病（drug-inducedrenaldisease），最常見的是腎小球?yàn)V過率降低，常伴有尿檢異常，包括蛋白尿、膿尿、血尿、結(jié)晶尿等，或伴有水、電解質(zhì)和酸堿失衡。停藥后腎功低下通?？赡孓D(zhuǎn)，但也可導(dǎo)致終末期腎衰竭。能引起藥源性腎疾病的藥物磺胺藥：引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎頭孢類抗生素：引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎氨基糖苷類：引起急性腎小管壞死腎毒性大小的順序：新霉素>阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素>卡那霉素非甾體抗炎藥：引起急性腎衰血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑：引起急性腎衰、腎病綜合征抗病毒藥物核苷類中的阿昔洛韋

藥源性肝疾病肝臟的解毒功能也是有限的。當(dāng)用藥過量或過久時(shí)，或因肝臟功能已經(jīng)減退、或因機(jī)體對(duì)某種藥物過敏，盡管藥物未超過規(guī)定的劑量，卻可以對(duì)肝臟造成損害，甚至使肝功能衰竭，引起藥源性肝病。能引起藥源性肝疾病的藥物：抗生素類藥物四環(huán)毒、紅霉素、磺胺藥、呋喃唑酮等；抗結(jié)核藥雷米封、利福平；解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、撲熱息痛；激素類保泰松；抗癲癇藥苯妥英鈉；抗癌藥硫基嘌呤。鎮(zhèn)靜安眠藥物氯丙嗪、利眠寧、安定、藥源性皮膚疾病藥源性皮膚病是指由藥物引起的以皮膚、粘膜為主要病變部位的變態(tài)反應(yīng)性疾病。一般說來藥源性皮膚病主要是指藥疹,如濕疹、蕁麻疹、紅斑、剝脫性皮炎等。過敏反應(yīng)是引起藥疹的主要原因嚴(yán)重可致Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死、血管炎和血清病、血管神經(jīng)性水腫引起皮膚病的藥物：磺胺類、抗驚厥類、非甾體抗炎類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑其他引起藥源性血液系統(tǒng)疾病的藥物

再生障礙性貧血：氯霉素、非甾體抗炎藥（NSAID）、抗腫瘤藥、抗甲狀腺藥

溶血性貧血：磺胺類

粒細(xì)胞減少癥：非甾體抗炎藥、抗甲狀腺藥

血小板減少癥：抗甲狀腺藥

血小板減少性紫癜：葛根素引起藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物

錐體外系反應(yīng)：氯丙嗪及其衍生物、利血平、五氟利多、甲基多巴、左旋多巴、碳酸鋰、甲氧氯普安、吡羅昔康

癲癇發(fā)作：中樞神經(jīng)興奮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗心律失常藥、抗菌藥、抗瘧藥

聽神經(jīng)障礙：氨基糖苷類、利尿劑中藥的不良反應(yīng)排毒、減肥、治療心臟病的中藥內(nèi)含馬兜鈴酸：馬兜鈴酸中藥導(dǎo)致的腎損害甚至發(fā)展成為尿毒