《藥物合成反應》第3章?；磻n件

ChapterThirdAcylationReaction第三章?；磻?/p>

概述

1定義：有機物分子中O、N、C原子上導入?；姆磻?分類：

根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、氮酰化、碳?；?意義：藥物本身有?；?；合成手段

2常用的?；噭?

在消除階段反應是否易于進行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強，越不容易離去，CI-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強些，OH-、OR-是相當強的堿，NH2-是更強的堿?！郣COCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′

R:R帶吸電子基團利于進行反應；R帶給電子不利于反應R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行

5酸堿催化

堿催化作用是可以使較弱的親核試劑（被?；铮〩-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應。

酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進攻的基團，從而加速反應進行。例：6第一節(jié)氧原子的酰化反應

是一類形成羧酸酯的反應是羧酸的酯化反應是羧酸衍生物的醇解反應7醇的結(jié)構(gòu)對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇9催化劑(1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等10(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法11(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺1314例：

15例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成

172)羧酸酯為?；瘎?/p>

酸催化機理：堿催化機理：18例：酯交換完成某些特殊的合成19例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

21例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成

22活性酯的應用⑴羧酸硫醇酯

23(2)羧酸吡啶酯25(3)羧酸三硝基苯酯

26②Lewis酸催化

29③堿催化:

無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑有機堿：吡啶，Et3N

30混合酸酐的應用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）

31例

32②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

33其它

34例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

354）酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

364）酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例

375)酰胺為?；瘎?活性酰胺)

38396)乙烯酮為?；瘎?乙?；?

對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法,制備方法：

406)乙烯酮為?；瘎?乙?；?

4142

二.酚的氧?；脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯43

44例45

例46第二節(jié)氮原子上的?；磻?/p>

比醇的反應更容易，應用更廣

一、脂肪氨的N-?；?71.羧酸為?；瘎?/p>

482.羧酸酯為?；瘎├?/p>

49例50

3.酸酐為?；瘎?1如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?2

4.酰氯為?；瘎├?3二、芳胺N-?；?4

55第三節(jié)碳原子上的?；磻?/p>

碳原子上電子云密度高時才可進行?；磻?/p>

1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?6F-C反應的影響因素(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥羧酸、酯

57

5859(2）被?；锏挠绊懀娦?，立體效應）①鄰對位定位基對反應有利（給電子基團）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應③有-NH2基要事先保護,因為,其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻軐胍粋€?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應

60⑤芳雜環(huán)⑥立體效應61（3）催化劑的影響（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.62在反應過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎?，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。此外?；煌谕榛牧硪粋€特點是它是不可逆的

632Hoesch反應（間接?；?酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到?；踊蝓；用?4影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）65最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）該反應與Gattermann-Koch反應不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。

3.Gattermann反應(Hoesch反應的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應。

6667機理

4.Vilsmelier反應用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?8影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑）

例

695.Reimer-Tiemann反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?，叫做Reimer-Tiemann反應。

70例71脂肪族碳72二、烯烴的C-?；?374751.活性亞甲基化合物的C-?；?羰基α位C-?；?677例：的制備782.酮及羧酸衍生物的α-C?；?/p>

（1）a.

Claisen反應7980影響因素：i）ii)

81iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復雜，只有兩種酯之間一個不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

8283例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成84（1）b.Dieckmann反應（分子內(nèi)的Claisen反應）