多發(fā)性骨髓瘤診治概述

多發(fā)性骨髓瘤診治建議

——基于危險(xiǎn)分層的個(gè)體化治療

當(dāng)前1頁，總共55頁。Kyle,R.A.andRajkumarS.V.Blood2008;111:2962-2972當(dāng)前2頁，總共55頁。診斷及預(yù)后評(píng)估

當(dāng)前3頁，總共55頁。臨床表現(xiàn)形態(tài)學(xué)（細(xì)胞、組織）免疫學(xué)（免疫組化、流式）細(xì)胞遺傳學(xué)基因?qū)W

完善診斷體系準(zhǔn)確預(yù)后評(píng)估MM診斷體系血液生化危險(xiǎn)分層當(dāng)前4頁，總共55頁。常規(guī)診斷：WHO

國際MM工作組（IMWG）

當(dāng)前5頁，總共55頁。需要的基本檢查SlimCRAB當(dāng)前6頁，總共55頁。免疫固相電泳（IF）當(dāng)前7頁，總共55頁。影像學(xué)X線脊柱，胸廓，骨盆，顱骨，肩，肱骨和股骨傳統(tǒng)放射影像學(xué)檢查當(dāng)前8頁，總共55頁。PET-CTMRI影像學(xué)MRI評(píng)估髓外漿細(xì)胞瘤和疑似骨髓壓迫PET-CT在探測活動(dòng)的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有較高的敏感性與特異性RajkumarSV.CecilTextbookofMedicine,24thEdition2011RajkumarSV.DispenzieriA.Abeloff’sClinicalOncology,4thEdition2009當(dāng)前9頁，總共55頁?；颊哳A(yù)后評(píng)估Durie-Salmon分期ISS分期細(xì)胞遺傳學(xué)常規(guī)細(xì)胞染色體分析

FISH檢測某些常見異常染色體易位血清游離輕鏈當(dāng)前10頁，總共55頁。Durie-Salmon分期當(dāng)前11頁，總共55頁。ISS分期當(dāng)前12頁，總共55頁。

影響MM的主要預(yù)后因素均不反映MM細(xì)胞本身特性D-S分期系統(tǒng)血鈣β2-MG白蛋白M蛋白的量血紅蛋白水平骨質(zhì)破壞程度ISS分期系統(tǒng)其他：LDH游離輕鏈髓外病變細(xì)胞遺傳學(xué)患者相關(guān)因素當(dāng)前13頁，總共55頁。R-ISS分期2015年IMWG發(fā)布結(jié)合了ISS、CA和LDH11個(gè)國際臨床試驗(yàn)中3060例患者的匯總分析當(dāng)前14頁，總共55頁。國際分期體系(ISS)及修改的國際分期體系(R-ISS)多發(fā)性骨髓瘤專家組建議的MM預(yù)后分期體系中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2015年修訂）中華內(nèi)科雜志2015年12月第54卷12期當(dāng)前15頁，總共55頁。NCCN2013MM診斷體系NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:multiplemyeloma.v.1.203.當(dāng)前16頁，總共55頁。細(xì)胞遺傳學(xué)—FISH常規(guī)染色體分析FISH檢測IgH重排：涉及14號(hào)染色體的異常，需進(jìn)一步檢測其伴侶染色體1q擴(kuò)增13q缺失17p缺失當(dāng)前17頁，總共55頁。細(xì)胞遺傳學(xué)——FISH當(dāng)前18頁，總共55頁。MM患者17p13缺失29.2%1q21擴(kuò)增13.8%

13q14缺失

27.7%14q32重排16.9%相關(guān)性FISH檢測對(duì)MM分層及預(yù)后評(píng)估研究疾病臨床特征細(xì)胞遺傳學(xué)常規(guī)染色體核型分析間期熒光原位雜交（FISH）檢測HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH技術(shù)檢測了195例初發(fā)/復(fù)發(fā)MM患者骨髓細(xì)胞的克隆性染色體畸變首先總結(jié)分析了最早進(jìn)行檢測并有完整數(shù)據(jù)的65例患者當(dāng)前19頁，總共55頁。FISH檢測結(jié)果與患者PFS的相關(guān)性FISH分層患者PFS分析硼替佐米治療組傳統(tǒng)方案治療組HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.當(dāng)前20頁，總共55頁。

未檢測到染色體異?；颊叩腛S優(yōu)于具不良染色體核型的患者FISH分層患者OS分析傳統(tǒng)方案治療組硼替佐米治療組當(dāng)前21頁，總共55頁。血清游離輕鏈采用免疫比濁法檢測血清中游離κ及λ輕鏈；血清游離輕鏈κ正常范圍：3.3-19.4mg/L血清游離輕鏈λ正常范圍：5.71-26.3mg/L血清游離輕鏈κ/λ正常范圍：；明確診斷：在診斷困難及疾病早期患者，尤其在腎功能不全的患者；評(píng)估療效，監(jiān)測病情；評(píng)估疾病預(yù)后。當(dāng)前22頁，總共55頁。血清游離輕鏈Kaplan-Meier方法分析不同rFLC

OS，PFS比較PFSP=0.007OSP=0.027HongP,CaiZ,etal.ASHAnnualMeetingAbstractsNov2012;120:4999.采集212例患者的血清檢測sFLC水平其中對(duì)44例初治且資料完整的患者進(jìn)行了整理分析,中位隨訪時(shí)間15個(gè)月當(dāng)前23頁，總共55頁。多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后RajkumarSVetal.Blood2011;118:3205-3211RessellSJetal.LancetOncology2011當(dāng)前24頁，總共55頁。診斷步驟1、根據(jù)WHO或IMW的標(biāo)準(zhǔn)診斷多發(fā)性骨髓瘤2、患者疾病預(yù)后評(píng)估患者年齡、ECOG評(píng)分D-S分期

ISS分期

R-ISS分期

當(dāng)前25頁，總共55頁。需要做的檢查骨髓：常規(guī)細(xì)胞學(xué)，流式細(xì)胞學(xué)，活檢+免疫組化，常規(guī)染色體；

FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白電泳，輕鏈，24h尿輕鏈，β2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相電泳；

sFLC（我院即將開展）。我院已開設(shè)球蛋白異常?？崎T診，方便篩選及鑒別診斷！當(dāng)前26頁，總共55頁。治療癥狀性骨髓瘤的治療當(dāng)前27頁，總共55頁。選擇方案的原則隨機(jī)臨床試驗(yàn)

臨床獲益的證據(jù)：總生存或生活質(zhì)量評(píng)估預(yù)后（基于危險(xiǎn)分層的治療）毒性、是否便利經(jīng)濟(jì)當(dāng)前28頁，總共55頁。選擇方案的原則避免在標(biāo)?；颊咧惺褂梦唇?jīng)證實(shí)的治療方案

有兩大治療思路：治愈vs控制治愈-試圖達(dá)到治愈效果的療法控制-長期控制病情，提高生活質(zhì)量的療法考慮患者意愿基于危險(xiǎn)分層≠在標(biāo)危患者中使用溫和的治療當(dāng)前29頁，總共55頁。新藥時(shí)代對(duì)MM診治的要求準(zhǔn)確的診斷；具有指導(dǎo)意義的預(yù)后評(píng)估；合適的治療選擇：基于患者預(yù)后的個(gè)體化治療選擇；準(zhǔn)確完整的療效評(píng)估。當(dāng)前30頁，總共55頁。何時(shí)治療骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiMCRABS60%骨髓漿細(xì)胞Li

游離輕鏈I/U>100MMRI>1處>5mm局灶性骨質(zhì)破壞C

血鈣升高R腎功能欠佳A貧血

B骨痛當(dāng)前31頁，總共55頁。請?jiān)诖颂幪砑訕?biāo)題請?jiān)诖颂幪砑痈睒?biāo)題當(dāng)前32頁，總共55頁?！俺呶MM”應(yīng)被診斷為活動(dòng)性MM，一旦確診，這些患者應(yīng)該按照初治MM接受治療活動(dòng)型MM治療BMPC≥60%2-3%的患者是多達(dá)15%的患者是多達(dá)15%的患者無CRAB,但是BMPC≥10%和/或M蛋白≥30g/LBMPC<10%BMPC≥10%*iFLC/uFLC≥100否WbMRI§>1局灶性損害否SMM高危MGUS觀察活動(dòng)型MM活動(dòng)型MMDispenzieri2013.Blood122:4172-80當(dāng)前33頁，總共55頁。請?jiān)诖颂幪砑訕?biāo)題請?jiān)诖颂幪砑痈睒?biāo)題當(dāng)前34頁，總共55頁。癥狀性骨髓瘤患者的治療支持治療初始治療鞏固治療維持治療疾病復(fù)發(fā)治療適合移植患者不適合移植患者鞏固/維持/持續(xù)治療當(dāng)前35頁，總共55頁。治療順序誘導(dǎo)治療鞏固治療一線治療鞏固后治療維持治療挽救治療復(fù)發(fā)傳統(tǒng)VADDEXSCT觀察PrednisoneThalidomide臨床試驗(yàn)等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新藥SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine當(dāng)前36頁，總共55頁。據(jù)危險(xiǎn)分層選擇治療方案高危、中危、標(biāo)危分層方法意見尚未統(tǒng)一當(dāng)前37頁，總共55頁。當(dāng)前38頁，總共55頁。誘導(dǎo)治療：年齡≤65歲或適合自體干細(xì)胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年齡≤65歲或適合自體干細(xì)胞移植者治療3~4個(gè)療程，達(dá)到部分緩解（PR）及更好療效者，可進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員采集當(dāng)前39頁，總共55頁。誘導(dǎo)治療：年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植者M(jìn)PV：馬法蘭*+強(qiáng)的松+硼替佐米MPT：馬法蘭+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松MP：馬法蘭+強(qiáng)的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±長春新堿M2：環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植者治療持續(xù)至直至獲得PR及以上療效當(dāng)前40頁，總共55頁。鞏固治療自體干細(xì)胞移植：自體干細(xì)胞移植可提高緩解率，改善患者總生存和無事件生存，特別是高?；颊攉@益更明顯；腎功能不全及老年并非是移植的禁忌證；盡管在復(fù)發(fā)時(shí)移植（作為挽救治療）的總生存與早期移植相似，但建議誘導(dǎo)治療后直接進(jìn)行大劑量化療及干細(xì)胞移植；原發(fā)耐藥或?qū)φT導(dǎo)治療耐藥患者可將自體干細(xì)胞移植作為挽救治療策略；如需進(jìn)行雙次移植，可在第一次移植后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。非移植：含硼替佐米的方案2~4個(gè)療程鞏固治療原方案2~4療程。當(dāng)前41頁，總共55頁。支持治療骨病高鈣血癥腎功能不全貧血感染凝血/血栓高粘滯血癥當(dāng)前42頁，總共55頁。骨病的治療使用口服或靜脈雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉應(yīng)用于所有活動(dòng)性MM的患者，靜脈制劑使用時(shí)嚴(yán)格掌握輸注速度；有長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療；低劑量放療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。當(dāng)前43頁，總共55頁。高鈣血癥的治療

水化、利尿：如患者尿量正常，日補(bǔ)液2000～3000mL；保持尿量>1500mL/d；使用雙膦酸鹽；糖皮質(zhì)激素和（或）降鈣素。當(dāng)前44頁，總共55頁。腎功能不全的治療水化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥；避免使用靜脈造影劑；并非是移植的禁忌證；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能和口腔狀況。當(dāng)前45頁，總共55頁。療效評(píng)估當(dāng)前46頁，總共55頁。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中國MM的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的療效標(biāo)準(zhǔn)國際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）部分緩解（PR）