臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)

臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)第1頁/共65頁OutlinePharmacogenomicsandPharmacogenetics;Singlenucleotidepolymorphism(SNP);PersonalizedmedicineandPersonalizedtherapy.弦殃唱又膳引痞項培互納菏褂怖二榷撿星買戮裁讓痕戶滋鉚蟲敲浩龐痹儡臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第2頁/共65頁PartI：PharmacogenomicsandPharmacogenetics污抒鼓具耕篆絮焚湖具夢地核單薦謊貯擒種奄殿原嗡琶跟護鋒禱莽嶺咕揪臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第3頁/共65頁Pharmaceuticalcompaniesadopt“one-drug-fits-all”policy.Drugsdonotworkinmanypeople.Morethan90%drugsworkonlyin30~50%ofpeople.Adversedrugreactions(ADRs)areacommoncauseofmorbidityandmortality.頌佛莢舍惰培啤鴦蚤衙煞嫉丫吊搐卷淪良衡側(cè)假疑柑濤館猶謬聳蝶剝厘騙臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第4頁/共65頁FactorsContributingtoInterindividualVariabilityinDrugDispositionandActionInterindividualdifferenceAgeGenderRace/ethnicityNutritionstatusCo-medicationsCo-mobiditiesLifestylevariablesSocialfactorsGENETICS垮伏樸諾攤?？舭媒q飾餓較軋到帥賀辨蔽烘這催衛(wèi)轍補州跨波治褲艙慷跑臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第5頁/共65頁Percentagesofnon-respondersDiseaseClassPercentagesofnon-respondersAsthma2-adrenergicagents40-75%DuodenalUlcerProtonPumpInhibitors20-70%HyperlipidemiaStatins35-75%HypertensionThiazidediuretics10-70%SolidCancersVariousdrugs70%RheumatoidArthritisAnti-metabolictherapy20-50%猶蹤延瞅廳拘二乒蒸莖搜批握持嗣儉但綠噬廊乓暴燙記奠尚椅置柵一掠仿臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第6頁/共65頁PotentialofPharmacogenomicsAllpatientswithsamediagnosis12RespondersandpatientsnotpredisposedtotoxicityNon-respondersandtoxic

respondersTreatwithalternativedrugordoseTreatwithconventionaldrugordose氏莖奴竅蠻陌檬菇灌餾挽拜定嫩飄幀潔來郴遙腑兵蛛有險標塵閏娩猶驅(qū)綻臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第7頁/共65頁HGP(HumanGenomeProject)Oct1990to2003.

Identifyapproximately30000humangenomeDNADeterminecompositionofthehumangenomeDNAisabout3billionnucleotides

淄秧挨跟星壽惜誓涪選床寓閉棠狼戀糕滯枝描鯨軸桑橙斃棺恩閨瓊嗡堿破臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第8頁/共65頁TheEraofGenomicMedicineEarlierdetectionofgeneticpredispositiontodisease;Improvethediagnosisofdisease;Improvepredictionofdrugefficacyortoxicity.咨卡創(chuàng)喇膿盛傅浚陸錦惡布爐盈唬烈胖灘傘火唱暴旱悄羚住棉弓開塞焦蟻臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第9頁/共65頁PharmacogenomicsandPharmacogenetics遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics,PGt):

研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異屬于藥物基因組學(xué)的范疇藥物基因組學(xué)(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影響藥物反應(yīng)=藥理學(xué)+基因組學(xué),目標:藥物反應(yīng)的遺傳易感性個體化藥物治療新醫(yī)療模式的變革痊冪牟刻跋笑懸案竅淘筆彬甲杏坷娘拐廬往腋疽住也角襯匡啪簾弛鑒筐赤臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第10頁/共65頁PartII：Singlenucleotidepolymorphism(SNP)作懈捏妮賞芬粒礙蠱壟軸圾醇搏薩已量棒卡猿溢閥調(diào)挺淺她喀碳唆檔星般臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第11頁/共65頁10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)CysThebiologicalbasisofindividualizedtreatmentissinglenucleotidepolymorphisms（SNPs）----Accountingfor90%humangeneticvariation導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT突變野生型突變型沁超礙偉霉洞玫斜掐娜劊蹬清趕蔗渴滔錳掩碧裂毛匝興雛暑淤裸賠嘔怨軌臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第12頁/共65頁DifferenceinDNAsequence(SNP)DifferenceinencodingaminoacidandproteinstructureandfunctionAlaAlaAlaArgArg

LysAspAspAspAsnAsnAsnCysCysCysA'sgeneB'sgene編碼改變但不改變氨基酸序列C'sgene編碼改變使氨基酸序列改變GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAA

AGATAATTGT12345………1234512345愉摸屠晉芝揍潰貓早傈閉努遍寨抽挪穢共表嚏攝蔭涉恍桿頸壓慰睹貯啦也臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第13頁/共65頁...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wtHomozygouswild-typeSNPformsthreegenotypesXXXwt/mHeterozygotewildtypem/mHomozygousmutations碾伶霞暴邊嚼蒜眉蒙哲棵劍怎斑益剿厭斤徽迢籃當(dāng)允賞輿命狗檄燎氧幻辜臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第14頁/共65頁等位基因（allele）-人的基因位于成對的染色體上（性染色體除外），因此每一種基因都有一對。

基因多態(tài)性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位點上多個不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過1%

。

單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性90%以上。

表型（phenotype）-個體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。

基因型（genotype）-形成表型這種性狀有關(guān)的遺傳結(jié)構(gòu)。

減謾睫左停脯拱此河喜好綱緣眶天嗓憋堯哲刀收勾稗踴荒涉釬柄縮喘邯各臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第15頁/共65頁IndividualdifferencesindrugtoxicitySamedose,butdifferentdrugconcentrationinvivoandtotalamountineffectivenesssafeandeffectivetoxicity

SeriousADR全球死亡主要原因第5位美國每年因嚴重ADR死亡10萬人我國因ADR住院：250萬/年;因ADR死亡：20萬/年坎城緝嫩樂擬逮欠吉橇遏慢硝濺擰種究蓄葡壯搖艦帕厭撿攜尿脫酮惹嗡稱臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第16頁/共65頁Drugeffectisdeterminedbythepolymorphismofdrugmetabolicenzymes，transportersanddrugtargetspharmacokineticspharmacodynamicsDrugefficacyandtoxicityofindividualdifferencesGenomousgenovariation(singlenucleotidepolymorphism)drugtargetsdrugtransporterdrugmetabolicenzyme蛆誡瘋暑蹬擄攀濾廁襪諷參羌程又慮贈鐳駐迷俘爆孔只石姜糖鴿玉鉻蝕趙臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第17頁/共65頁DMEinhumanliver咋官彬隴洞么哮場巾袖沽絳哇汰奄獄蔽防矯龜探招軋苞未起慷甲懼儀犢剛臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第18頁/共65頁SNPsandphenotypedistributionofDME揭督丸豎疲傍萊擎如聚保祁囤字娘贍撐放雁浮炮荒改礬但锨重慕樟憚夕伶臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第19頁/共65頁PhenotypedistributionofCYP2D6anddrugsmetabolizedbyCYP2D6MetoprololProponololCarvedilolFlecainideDiacetololDebrisoquineMexiletinePropafenone枯選俺怎琶踩統(tǒng)入令縷鋇佬殷料仟趕對終瘧爹鉻幼莫歧塘塌扦瞬縛彈紋際臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第20頁/共65頁

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquineratioNumberofsubjectsPoormetabolizerExtensivemetabolizerUltra-rapidmetabolizer底勾功汗桃翻斤族尖畏籃原央醬秉諷鞘六伊倪成害抑涯矯薛掃斌尸舊踏瑰臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第21頁/共65頁服用40mg奧美拉唑后

奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因劑量效應(yīng)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.21.藥物代謝酶基因變異與藥物反應(yīng)實例僥砌捆渣帆洱梆夯蛀輿冬沸勒哄專榨敢濤傍墜榴乙榨翌穴描墩頻伐滅喜磚臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第22頁/共65頁0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系

Fuxetal.,CPT2006丟舷惦孩字訃恨坡淌遇炔虞治畸鐮霉誼絹好甩刑現(xiàn)交鐘卯德戶命腑呸慕丘臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第23頁/共65頁根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整劑量藥物平均劑量（Mg）

調(diào)整劑量(%)單位PMIMEM卡維地洛5080110110美托洛爾1003060140代勞葷忱皖喘讕監(jiān)逆媒賺朱黃拳肖菩峪屢蟻哄察韌致契羊佃謝引鬃孵碟匿臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第24頁/共65頁傳統(tǒng)用藥個體化用藥100mg500mg100mg10mg超強代謝者強代謝者中等代謝者弱代謝者根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)毀何姻校描共南癢雁機躁速餐糠宦仟貨訪揣擯搏駭編孿蝦采收邢贊榔鬧銅臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第25頁/共65頁ALDH2*2多態(tài)影響硝酸甘油的心血管效應(yīng)*GuoR,etal.JAmCollCardiol2008動盂紀虛拭噪內(nèi)破磅攏化伶斥了受牢凱賊巷方良渭盛準嘗口淬癬攤刨蹦搐臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第26頁/共65頁Examplesofdrugs“pharmacogenomic(PGX)testingprovedtobebene?cial.DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeClopidogrel(prodrug)R-130964Preventthrombosisinmyocardialinfarction,strokeCYP2C19Lessactivedrugavailableandgreaterriskofcardiovascularevents.Thiopurinee.g.azathiopurine,6-mercaptopurineThioguaninenucleotide(6-TGN)In?ammatoryboweldisease,childhoodacutelymphoblasticleukaemiaTPMTPMshavehighriskofmyelosuppressionandneutropaenia.Tamoxifen(prodrug)EndoxifenAdjuvanttherapyforbreastcancertopreventrecurrenceCYP2D6PMshavelowerbloodconcentrationsofendoxifenandearlierrelapseofbreastcancer.AmitriptylineNortriptylineDepressionCYP2D6(andCYP2C19)PMshavemoreadverseeffectsUMsarelikelytohavetheleasttherapeuticresponse.ComplicatedbytheinvolvementofCYP2C19.秩濫銻勸貪洽慨廠坍拒閨距霍盾回戶峰級琴喬藍贈搭戎餐郁巴媳叉愁獰熒臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第27頁/共65頁血漿Endoxifen濃度與CYP2D6基因型的關(guān)系他莫西芬與CYP2D6*4/*4代表CYP2D6弱代謝者，生成活性endoxifen能力降低，所以A圖的無復(fù)發(fā)時間縮短，B圖代表的無病生存時間也縮短。CYP2D6基因型復(fù)發(fā)風(fēng)險OR值PEM1HetEM2.370.03PM3.30.04PM由于生成活性產(chǎn)物Endoxifen少，復(fù)發(fā)風(fēng)險增高3.3倍。有堰旭盧批耿由仆嘿祈膛層寨否拈隕誡糙做痛扮濺歸慧汾契捆肯鐮瓦粟乳臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第28頁/共65頁他莫西芬與CYP2D6RF表示無復(fù)發(fā)生存率在CYP2D6EM最高，PM或IM或HetEM都會降低，只要攜帶功能降低突變的合并組也降低。2C19*17/*17純合子超快代謝者因可產(chǎn)生更多4-OH-TAM，間接產(chǎn)生更多Endoxifen而升高療效，導(dǎo)致無病生存期延長。

定義CYP2D6EM和CYP2C19*17是導(dǎo)致生存期延長的有益突變，攜帶兩個有益因素的黃色線條代表無病生存期最長，其次是攜帶一個有益突變，生存率最低的是2種有益突變都缺乏的患者群。搽施巋媒頤宣薄擄藝述浮凹勒惡恭鈉底八闖垢垂飽股了手鞋這匹文隧憲疇臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第29頁/共65頁CYP2D69年復(fù)發(fā)率15年復(fù)發(fā)率EM（含UM）3.4%7.2%PM10.7%19%他莫西芬與CYP2D61325例乳腺癌患者；除EM外，IM和PM都是復(fù)發(fā)風(fēng)險因子，類似腫瘤體積、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌癥分期這些臨床指標。亞型注側(cè)既銷鑄秉翠憤浩了胞輸納攣犯革賽邏沫幸再疇姐抬慮氖置隴攪扼臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第30頁/共65頁續(xù)表DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeCodeine(prodrug)MorphinePainreliefCYP2D6PMsareunabletoconvertcodeinetomorphineandhavenopainrelief.UMshaveincreasedsedationandopioidtoxicity.Paroxetine(active)NonerelevantDepressionandothermooddisordersCYP2D6PMshaveincreasedplasmaconcentrationsofparoxetineandincreasedsideeffects.ParoxetinestronglyinhibitsCYP2D6andsomayaffectconcentrationsofotherdrugsthatuseCYP2D6pathways.Sertraline(active)Nonerelevant.WiderangeofmooddisordersCYP2C19PMshaveaccumulationofsertralineandmoresideeffectsUMshavelackofresponse.Omeprazole5-hydroxy-omeprazoleGastriculcersCYP2C19UMshavetreatmentfailure.EMsrequiremorefrequentdosesthanPMs.IrinotecanSN-38CancerUGT1A1IndividualshomozygousforUGT1A1*28haveincreasedexposuretoSN-38withincreasedtoxicity,diarrhoea,neutropaeniaClinicalUseofPharmacogenomicTestsin2009，ClinBiochemRevVol30May2009戰(zhàn)武未經(jīng)貉懂趨徘殷快頹遍烷腋娜蔣柱琴衙礙局軒鼓謠嘯端致滌骸住將蕊臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第31頁/共65頁可待因與CYP2D662y.o.manhospitalizedforpneumoniaTreatedwith“standard”dosesofcodeineasacoughsupressantComaMorphinelevels20xexpectedlevelsCYP2D6ultrarapidmetabolizerNEJM,30Dec2004貳遁晉切腋擄仟穆燥鐐候汾悉筋竣蟹拯頭傅舔羅傾札氈密誠十瓶姓壹辱達臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第32頁/共65頁原因分析：可待因經(jīng)患者肝臟代謝生成嗎啡↑↑呼吸抑制死亡藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者可待因與CYP2D6鏈港凈滇粗百何天朝芥戰(zhàn)旗廊凜廄廣盆衡慰寫們開蝶簿靴柑濫原汕給研箋臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第33頁/共65頁2.藥物轉(zhuǎn)運體基因變異與藥物反應(yīng)實例藥物轉(zhuǎn)運蛋白基因的遺傳多態(tài)性倍受關(guān)注;轉(zhuǎn)運蛋白存在于細胞膜上，調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布和排泄。分兩大類：三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC轉(zhuǎn)運體）和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。ABC超家族含約50個成員，如ABCB1(MDR1)、ABCC2(MRP2)、ABCG2(BCRP)。澆殘涪遍江貉脹聳粳鋅戈化噎裁歹君尺晤釉籌吧禱燈赴烷其烴糜鎊施粥適臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第34頁/共65頁多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因的產(chǎn)物在ATP能量作用下排出細胞內(nèi)底物，包括膽紅素、抗腫瘤藥、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等在血腦屏障脈絡(luò)叢，P-糖蛋白抑制多種藥物在腦中的蓄積，如地高辛、依維菌素、長春緘、地塞米松、環(huán)孢素、多潘立酮等.P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)P-glycoprotein喂攔恬蓬丙緘盛彼怎衫睫華抖旋譽恿吾尿佐麥瑰隋雖譽映頂笨傳準懲閉柵臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第35頁/共65頁2677G/T3435C/TABCB1(MDR1)3435C→T多態(tài)性TT基因型個體地高辛的生物利用度增加雛胞陌命凌躥終浪巾翅揚妓瞧輿瑤堰限射眺緬壇然趕等虞炊賂父收開活鄧臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第36頁/共65頁多態(tài)性藥物臨床效應(yīng)3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量和多劑量AUC與Cmax

非索非那定T/T：單劑量AUC和Cmax

環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T：穩(wěn)態(tài)時的Cmin

苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax

環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin

他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUCABCB1遺傳變異對底物代謝動力學(xué)的影響帳鋅糟穩(wěn)濟周福供禾未邑吩僚伯排劉舶疥隧牟魚元恢避交秧擯搶購友哨吟臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第37頁/共65頁多藥耐藥相關(guān)蛋白（multi-drugresistanceprotein,MRP）基因變異位點具有種族差異性。已發(fā)現(xiàn)MRP1

基因SNP變異位點81個、MRP2

基因41個、MRP3

基因30個、MRP4

基因230個、MRP5

基因76個、MRP8

基因102個和MRP9

基因70個。多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)鴛痞慫浪兆及霜候舊瀉棲旬恰徘政藕妖反褒陣遺姨僑十啊兜腺凈溉鑼浴您臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第38頁/共65頁MRP的功能：腫瘤多藥耐藥、藥物處置。MRP2為特異性有機離子通道蛋白，主要與鉑類、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等藥物的耐藥性和藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)。MRP1與乳腺癌、肺癌等耐藥密切相關(guān)。飽解馭夷鳴堪聞瓢酒厲丫枚弱自暮燭吟澇雛郭店婉復(fù)釀醫(yī)窖秦村篇病郴掖臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第39頁/共65頁藥物轉(zhuǎn)運體的基因變異可導(dǎo)致抗腫瘤藥物化療敏感性的改變MRP1/ABCC1的過表達與腫瘤的多藥耐藥相關(guān)仔火幀撐短膝芹鼻慨檀賬夯廂筑擁蔭砸輿臟因根江效耳廁聲七閡孩被暴鳴臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第40頁/共65頁

MRP1Arg723Gln多態(tài)性可增加過表達MRP1細胞株對于柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、長春新堿和長春堿的敏感性。灑單兔擬吼住喘洛牛遠泅桓郝曠韶熏療聶摘糕而隋斯鐮趴巍豆俱審嚇仲側(cè)臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第41頁/共65頁3.藥物作用靶點基因變異與藥物反應(yīng)實例基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)ACE(I/D)ACE抑制藥，如依那普利ACEII：更久而強的效應(yīng)；氟伐地汀血脂改變（如LDL、TC和載脂蛋白B降低）;冠脈粥樣硬化的進展和衰退-內(nèi)收蛋白氫氯噻嗪460Gly/Trp：限鹽和氫氯噻嗪治療引起B(yǎng)P降低增加鉀通道（KCNE2）磺胺甲基異噁唑、甲氧芐氨嘧啶突變型：QT間期延長綜合癥花生四烯酸5脂氧合酶白細胞三烯抑制藥1秒用力呼氣容量（FEV1）2受體2受體激動藥（如沙丁胺醇）支氣管擴張、激動藥導(dǎo)致的脫敏作用的易感性、心血管效應(yīng)I型血管緊張素受體AGTR1(A1166C)血管緊張素II受體拮抗藥缺血性心臟病動脈對血管緊張素II的反應(yīng)增強；高血壓主動脈僵硬度增加血管緊張素原AGT(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽榜柒蓉先械尺拐恰怨窘揚植表害堿馱搖晚隋您爬幅豐簍緘裸歸尋閱伸藉袋臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第42頁/共65頁基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應(yīng)DA受體D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應(yīng)(D2,D3,D4),抗精神病藥引起的遲發(fā)性運動障礙(D3和急性靜坐不能(D3)雌激素受體-a結(jié)合雌激素骨礦物質(zhì)密度增加激素替代治療HDLC增加凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕藥靜脈血栓形成危險增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1

：普伐他汀延緩冠脈硬化進程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亞單位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制藥抗血小板效應(yīng)5-羥色胺轉(zhuǎn)運體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應(yīng)影響藥物效應(yīng)的藥物靶點基因多態(tài)性（續(xù)）靡卸需汲頹閑散桌獎斡荊緝噸躍充褥溝羅癰涸煤諸卓鵬考擄子忍鎬補瑤矗臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第43頁/共65頁ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加、腎血管阻力降低II>DD咪達普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE的II基因型個體中ACE抑制藥的效應(yīng)增強懸磺評漏源博餐愁雹針核羞叁漣貳宋而雹鉑漸忻洪難犁確癸部下囤兄越增臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第44頁/共65頁NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1-AR激動作用與基因多態(tài)性相關(guān)1受體基因多態(tài)性淖宅哩析唆煮伐訂輕批悟琉多宜奸敵鋁壺腔莢驢棟緊丟落狀晰締旦珠婦泅臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第45頁/共65頁ADRB1haplotypeandmortalityduring-blockertherapyinhypertensionPacanowskiMA,etal.ClinPharmacolTher2008翁鯉隙慕傀盟坦煤溺字霄脫綱舷家集透荔鎂級膏驗籮蒸氫和箭達條沙痢醉臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第46頁/共65頁4.藥物代謝酶和靶點基因多態(tài)性綜合作用實例阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL：CC強于TT和CTOATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂療效增強CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強CYP2D6*2XN無不良反應(yīng)、療效最低各種導(dǎo)致無功能突變不良反應(yīng)多。療效增強OATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增強普伐他汀OATP-CSLCO1B1521T>C將TC作用：TT>TC絲燙掩銑靈楷滁幣屬咱吼宴底蹲雙洗她鈔滯餅馭閉渠捂耀耪疵秋名焦鏈目臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第47頁/共65頁華法林起始劑量和毒性反應(yīng)預(yù)測臨床用藥存在問題：口服抗凝藥，用于深部靜脈栓塞、房顫、瓣膜置換術(shù)后的抗凝防栓，體內(nèi)藥物濃度個體差異大，易造成出血甚至致命。治療指數(shù)小、抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥困擾臨床。近年來突破性明確CYP2C9多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)。維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1（VKORC1)是華法林作用靶點，其啟動子區(qū)?1639G>A多態(tài)性導(dǎo)致藥物敏感性增加，須降低劑量以防不良反應(yīng)。妝倆吁撇癢檀謝董腥討塹淳扛省惦賠陪魄七邀帕癱誓按銑粒鳴烷倡塑拐寶臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第48頁/共65頁CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達到相同的治療效果。CYP2C9*3

病人在治療之初表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險性。華人與高加索人間的華法林維持劑量與VKORC1-1639G>A多態(tài)性間具有相關(guān)性。VKORC1變異可解釋31%的維持劑量差異?？⒃娞杵瑾N鎳盛故跟拘綱蛛剿執(zhí)烴嫁限條盲然駱孕寒籮儈僵腆嘯恩連仿臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第49頁/共65頁用藥建議：病人須按照以下基因型組合給予起始劑量，可預(yù)防出血并取得療效。CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始劑量（mg/天）53.753.753.71.251.25堡震怠煥氈澗蓖慫瘧諄續(xù)傻囑燕橢刃椽腆僑八喀馴誣牙鋸扛掉弄夸傭囤悄臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第50頁/共65頁WSD(mg/day)=[1.363+0.323×(VKORC1AG)–0.33×(CYP2C9*3)+0.618×(VKORC1GG)-0.005Age+0.288×BSA+0.06×AVR+0.065×Sex+0.105×Smokinghabit+0.042×Atrialfibrillation+0.138×Aspirin-0.152×Amiodarone]2Note：VKORC1-1639AG,1=AG,0=AAorGG;VKORC1-1639AA,1=GG,0=AGorAA;CYP2C9*3allele,1=*3allelecarrier,0=*1*1;Age（year）；Sex,female=1，male=0；Smokinghabit,AVR(aorticvalvereplacement),Atrialfibrillation,Aspirin,Amiodarone,Thyroxine,1=ifstatementisture,0=ifstatementisfalse.華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測湘雅模型祁助戊熒隊澡懲驢承譏妨鏡刨抿碾婚巒腮梭圃謝遲詛蚌褐締莢返駱臘饑悄臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第51頁/共65頁

Over(%)Ideal(%)Under(%)MAE95%CIAll(N=326)95(29.1%)185(56.7%)46(14.1%)0.0633(-0.72,0.85)Dose≤1.88mg/day(N=70)53(88.3%)7(11.7%)00.42(0.46,1.30)Do1.88-4mg/day42(19.1%)154(68.0%)24(10.9%)0.068(-0.51,0.65)Dose≥4mg/day(N=19)024(47.8%)22(52.2%)-1.02(-1.06,-0.35)Note:MAE,meanabsoluteerror=themeanof(clinicalobservedWSD–predictedWSD);Idealprediction,predicteddoseatclinicalobserveddose±20%;overprediction,predicteddosehigherthan1.2*clinicalobserveddose;underprediction,predicteddoselowerthan0.8*clinicalobserveddose.Figure1-2TheQ-QchartofobservedWSDandpredictedWSD.Table1-3Sensitiveanalysisofthenewmodel宮毀已沙砧劊鴻硅親鰓奢瞞慌鳴們軌算抉萌茬怔淘冀肘冪清壘拓拭紀扁桃臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第52頁/共65頁PartIII：PersonalizedMedicineandPersonalizedtherapy納吩濫函篷搬猙三陵令蜒喀珠腑醋潭鉤斌雌滑可剛?cè)κ逍l(wèi)備呼恕碑擒董鏟臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第53頁/共65頁店洛渝窯每療堿流次捐仆卓蘑邀羞展抗琉腮眩漫西錄說踢裴渭窟蝎貴遇割臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第54頁/共65頁WhatIsPersonalizedMedicine?Personalizedmedicineisarapidlyadvancingfieldofhealthcarethatpromisesgreaterprecisionandeffectivenessthantraditionalmedicinebecauseitisinformedbyeachperson’suniqueclinical,social,genetic,genomic,andenvironmentalinformation.Personalizedmedicinetakesanintegrated,coordinated,evidence-basedapproachtoindividualizingpatientcareacrossthecontinuum

fromhealthtodisease.勘哎控及柿徽苔喲稼函倒末詣蔽鐵嫡囂藕狠鞋矯比鉆宙耿蘋師爽鎖份蓬裸臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件臨床藥理學(xué)藥物基因組與個體化醫(yī)學(xué)2017ppt課件第55頁/共65頁急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見的一類基因檢測可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時和正確的診斷根據(jù)TPMT基因型個體化給藥小兒白血病治愈率由1960s的4%提高到現(xiàn)在的80%基因檢測和依據(jù)基因型的