臨床放射生物學

關于臨床放射生物學第一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日放射生物學(radiobiology)：是研究放射線(電離輻射)對生物體作用的學科。(觀察不同質射線照射后的各種生物效應，以及不同內、外因素對生物效應的影響)臨床放射生物學(clinicalradiobiology)：是研究放射線對腫瘤和正常組織的作用機制及其照射后的反應過程。第二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日電離輻射生物效應的基本過程各種不同質的電離輻射在生物體內能產生次級電子，引起電離，從電離輻射被吸收至觀察到細胞微細結構損傷和破壞等生物效應的這段過程，稱為原初作用過程。在此過程中放射能量的吸收和傳遞、原子的激發(fā)和電離(物理階段)、自由基的產生、化學鍵的斷裂等分子水平(化學階段)的變化又引起細胞、組織器官和系統(tǒng)(生物階段)的變化，最終引起整體功能變化。第三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日放射治療中的生物物理因素是指次級粒子徑跡單位長度上的能量傳遞，即帶電粒子傳給其徑跡物質上的能量。常用單位：KeV/umLET分為兩類：低LET射線(X、γ、β射線)，LET值＜10KeV/um；高LET射線(快中子、負π介子、重粒子)，LET值＞100KeV/um輻射生物效應與LET值有重要關系。在相同吸收劑量下，射線LET值越大，其生物效應越大。*線性能量傳遞(linearenergytransfer,LET)第四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日高LET射線的特性高LET射線系指快中子、質子、負π介子以及氦、碳、氮、氧、氖等重粒子。特性：Bragg峰：高LET射線對細胞中含氧狀態(tài)依賴性??；細胞亞致死損傷修復率低細胞周期依賴性小第五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日Bragg峰：第六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日相對生物效應(relativebiologicaleffect,RBE)定義：RBE=———————————————產生同一生物效應的某種射線劑量

250kVX射線引起某一生物效應所需劑量第七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日細胞對射線的反應從放射生物學觀點，對一個細胞來講，如果失去了無限增殖的能力，就意味著細胞的死亡，因為細胞只有在不斷分裂的情況下才能生存下去。對于已分化不再增殖的細胞，只要喪失其功能便可認為死亡。放射治療的效果，主要是根據(jù)是否殘留具有無限增殖能力的細胞，而不是要求瘤體內的細胞達到全部破壞。第八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日細胞致死機制——靶學說第九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日1924年Crowther首先提出照射抑制細胞有絲分裂的原因在于染色體像著絲點那樣大小的體積中發(fā)生了一次電離輻射，并證明細胞分裂的抑制與照射劑量之間存在有定量關系。1946年英國放射生物學家Led出版《輻射對活細胞的作用》一書，成為靶學說的經典之作。1947年德國物理學家Timofeeff-Ressovsky&Zimmer合著《生物學中的擊中原理》對靶學說的基本概念做了完善和補充。……第十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日靶學說要點生物結構內存在對放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布；單次或多次擊中靶區(qū)可產生某種放射生物效應，如大分子的失活或斷裂等。第十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日細胞致死機制照射所致細胞死亡的敏感部位在核內；DNA是射線殺傷細胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細胞分裂所必須的DNA復制過程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復，雙鏈斷裂則難以修復，導致細胞死亡。第十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*射線導致DNA損傷的兩種方式直接作用：如果入射的放射線直接引起DNA損傷，稱為照射的直接作用。間接作用：如果放射線通過對水的電離產生羥自由基OH·，引起DNA損傷，稱為照射的間接作用。(據(jù)估算哺乳動物細胞內X線所致DNA損傷的2/3是由OH·基引起的)。第十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*影響射線引起DNA損傷的因素(1)最重要的是細胞內的氧，氧可以延長電離輻射間接作用產生的羥自由基的生存時間，在明顯低氧和腫瘤壞死區(qū)域，間接作用效果降低。

第十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日氧效應：定義：放射效應隨介質中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應。氧增強比(oxygenenhancementratioOER)：OER值＞1，X(γ)射線OER值一般為2.5-3；高LET射線對細胞內含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。OER=———————————————有氧條件下產生同樣效應的該射線劑量缺氧條件下產生一定效應的某種射線劑量第十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日乏氧細胞：腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫瘤生長，腫瘤內部供血不足，導致細胞乏氧；乏氧細胞放射敏感性只有有氧細胞的1/3；乏氧細胞損傷修復能力強；直徑>1mm腫瘤就會出現(xiàn)細胞乏氧；實體瘤中乏氧細胞比例在10~50%左右，瘤體越大比例越高；第十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*影響射線引起DNA損傷的因素(2)處于不同細胞周期時相的細胞對射線敏感性不同，M期細胞對射線最敏感，其次為G2期細胞；G1期和S期細胞不敏感。電離輻射直接作用(高LET射線)引起DNA損傷較少依賴于細胞內氧水平和細胞周期時相。第十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*細胞存活曲線細胞存活的概念：具有無限增殖能力細胞存活率隨照射劑量增加呈指數(shù)下降細胞存活曲線的臨床意義：研究各種細胞生物效應與放射劑量的定量關系第十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日D1(初始斜率)：細胞存活曲線的初始部分。是將存活細胞數(shù)目降至照射前數(shù)目的37%所需的射線劑量。表示受照射細胞在低劑量范圍的放射敏感性。D0(最終斜率)：是指細胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量，亦稱為平均致死劑量。表示受照射細胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。

D0值越大，細胞對放射越抗拒。Dq(準域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細胞存活曲線直線部分延長，與通過存活率為1的橫軸相交點的劑量。表示亞致死損傷的修復能力，Dq值越大，說明造成細胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。N(外推數(shù))：是指細胞內所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。(因隨實驗條件改變而有較大幅度的變化，與實際情況不符，現(xiàn)已少用)第十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*α/β比值與線性二次模式(LQ模式)電離輻射作用于靶細胞并造成該細胞損傷由α和β兩個損傷概率復合而成，并分別對應于早、晚反應兩項殺傷。α：單擊雙鏈斷裂系數(shù)；即單次擊中，DNA雙鏈斷裂，其損傷與吸收劑量成正比，N1=αD。β：多擊單鏈斷裂系數(shù)；是指多次擊中，DNA單鏈斷裂，其損傷與吸收劑量的平方成正比，

N2=βD2。α/β比值：表示引起細胞殺傷中單擊和雙擊成分相等時的射線劑量。

αD=βD2；D=α/β第二十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日DNA分子發(fā)生雙鏈斷裂的兩種能量沉積形式第二十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*線性二次模式(Linear-quadraticmodel,LQ)S=e-n(αd+βd2)S:細胞存活率；e:自然對數(shù)；n:照射次數(shù)：d:分次劑量公式兩邊取自然對數(shù)得出：-lnS=n(αd+βd2)-lnS代表放射線的生物效應，用“E”表示，則為：E=n(αd+βd2)E：生物效應；n：照射次數(shù)；d：分次劑量根據(jù)細胞存活曲線推導得出：第二十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*LQ模式的臨床意義描述了組織生物效應與分次照射及劑量之間的關系預測不同劑量分割方式的生物效應進行不同劑量分割方式的等效轉換S=e-n(αd+βd2)E=n(αd+βd2)n1(αd1+βd12)=n2(αd2+βd22)第二十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日早反應組織和晚反應組織不同組織射線照射后反應不同。根據(jù)細胞增殖動力學和α/β比值將正常組織分成早反應組織和晚反應組織。早反應組織：指機體內分裂、增殖活躍并對放射線早期反應強烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應組織：指機體內無再增殖能力，損傷后僅以修復代償其功能的細胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結締組織等。第二十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日第二十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日早反應組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大(10Gy左右)；晚反應組織的α/β值小(約2~3Gy)。早、晚反應組織對不同分次照射的反應不同。晚反應組織比早反應組織有較大的修復能力，分次劑量對晚反應組織的影響比早反應組織大，因此，大分次劑量對晚反應組織更為有害。第二十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日不同單次劑量與等效常規(guī)分割劑量對照*常規(guī)分割：2Gy/次，5次/周。第二十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日放射損傷與修復致死性損傷(lethaldamage,LD)：在任何情況下都不能使細胞修復的損傷。亞致死性損傷(sublethaldamage,SLD)：照射后經過一定時間能完全修復的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potentiallethaldamage,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復的損傷。(DNA雙鏈斷裂)*細胞放射損傷的分類：第二十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日細胞放射損傷的修復：亞致死性損傷的修復(SLDR)：潛在致死性損傷的修復(PLDR)：射線的性質：低LET射線有SLDR

及PLDR劑量率：劑量率高修復差氧效應：處于乏氧狀態(tài)的細胞修復能力強細胞所處周期時相：S期存活曲線肩區(qū)最大其他：輻射增敏劑和防護劑、加熱影響細胞放射損傷及修復的因素：第二十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*分次照射后的組織反應——4個“R”亞致死損傷修復(repairofsublethaldamage)再群體化(repopulation)細胞周期時相再分布(redistributionwithinthecellcycle)腫瘤乏氧細胞再氧合(reoxygenation)第三十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日亞致死損傷修復(repairofsublethaldamage)分次照射的主要目的是保護正常組織，但亦使部分腫瘤組織亞致死損傷得到修復。早反應組織及腫瘤組織修復的主要方式是增殖，亞致死損傷修復作用較小晚反應組織的修復能力較強，且?guī)缀醪淮嬖诩毎脑僭鲋?，亞致死損傷修復對其至關重要分次劑量減低或照射次數(shù)增加，對晚反應組織具有“保護”作用大分割劑量對晚反應組織更為有害較小的分次劑量會獲得較好的治療增益為保證晚反應組織亞致死損傷完全修復，兩次照射之間要留有充足的時間間隔(＞6小時)第三十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日再群體化(再增殖)(repopulation)組織損傷后，干細胞及子代細胞在機體調節(jié)機制作用下，增殖、分化、恢復組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。腫瘤細胞的再群體化：實驗表明，放射治療后殘留腫瘤細胞存在快速再增殖，稱為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應組織一般認為療程中不發(fā)生再群體化。細胞的加速再增殖對早反應正常組織放射損傷的修復具有重要作用。(口腔黏膜、皮膚)第三十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日細胞周期再分布

(redistribution)分次照射后，處于敏感時相的腫瘤細胞群損傷最重乃至死亡，殘留細胞部分出現(xiàn)腫瘤細胞周期的再分布。隨時間推移處于細胞周期中敏感時相(G2-M期)的細胞比例增大。因此，腫瘤細胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。第三十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日腫瘤乏氧細胞再氧合

(reoxygenation)分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細胞照射后再氧合時間大多數(shù)在6-24小時內完成。第三十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日分次照射的生物效應分次照射增加了正常組織的耐受性而不增加腫瘤對射線的耐受，同時由于腫瘤細胞具有較大的再增殖能力，因此增加了照射的敏感性。分次次數(shù)少和大劑量時，晚期并發(fā)癥增加，而對急性反應影響較小。第三十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日第三十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日正常組織的放射反應B-T定律(Bergonie＆Tribendeau,1906)：細胞和組織的放射敏感性與其分裂活動成正比，與其分化程度成反比。早反應組織：皮膚、黏膜、造血系統(tǒng)、生殖腺等晚反應組織：脊髓、腎、肺、肝、骨、血管系統(tǒng)等第三十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日正常組織耐受量(cGy)第三十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日TD5/5：最小耐受劑量；指在標準治療條件下治療后5年內，小于或等于5%的病例發(fā)生嚴重并發(fā)癥的劑量。TD50/5：最大耐受劑量；指在標準治療條件下治療后5年內，50%的病例發(fā)生嚴重并發(fā)癥的劑量。第三十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日腫瘤組織的放射反應大多數(shù)腫瘤屬于早反應組織根據(jù)腫瘤組織受到射線照射后的反應程度，依敏感性將腫瘤分為三類：敏感的腫瘤：主要來源于生殖造血系統(tǒng)及低分化腫瘤——精原細胞瘤，惡性淋巴瘤，小細胞肺癌，腎母細胞瘤等；較敏感的腫瘤：大多為鱗狀上皮組織來源——鼻咽癌，食管癌，非小細胞肺癌，皮膚癌等；不敏感的腫瘤：多為間葉組織來源——軟組織纖維肉瘤，脂肪肉瘤，骨肉瘤，黑色素瘤等。第四十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日腫瘤的放射敏感性與放射可治愈性放射敏感性是指腫瘤對放射的反應，即照射后腫瘤縮小的程度及速度。腫瘤的放射敏感性取決于它們的組織來源、分化程度、腫瘤的大體類型及病人的一般狀況。放射可治愈性是指在腫瘤的原發(fā)部位或區(qū)域把腫瘤清除掉。放射敏感性與放射可治愈性之間無明顯相關。一個腫瘤可能放射敏感但不能治愈，或反之。第四十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日如何提高腫瘤的放射敏感性？第四十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*治療比(therapeuticratio,TR)放療方案的設計原則是：最大限度地控制腫瘤，同時將并發(fā)癥降至最低。(尋求劑量的平衡點)臨床上常用治療增益系數(shù)(therapeuticgainfactor,TGF)表達某治療方案的臨床可行性TGF必須＞1，值愈大愈好。TGF=———————————————同一治療手段對正常組織的影響某治療手段對腫瘤的影響第四十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日第四十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日第四十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日1932年Coutard提出的經典常規(guī)分割方式，在使腫瘤得到控制，而不造成正常組織嚴重急性反應和晚期損傷方面，取得了最優(yōu)秀的平衡。在這種平衡下，腫瘤得到了控制，但并沒有被最大限度地殺滅，因為不得不考慮到正常組織所受到的損傷，并為此而妥協(xié)。第四十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期日*時間—劑量—分次關系晚反應組織受照后多以亞致死損傷修復補充細胞丟失，而早反應組織則以再增殖方式補充細胞丟失；晚反應組織受單次劑量影響大，故多分次每次小劑量有利于保護晚反應正常組織；常規(guī)分割治療中，受照組織再氧合速度快于二次分割的時間間隔；早反應組織有很大的增殖能力，加速放療能較好地控制早反應腫瘤組織的增殖；常規(guī)分割中，如出現(xiàn)停照情況，則會發(fā)生腫瘤細胞的加速再增殖；總劑量相同，治療時間延長，腫瘤控制率降低。第四十七頁，共五十四頁，