治療藥物監(jiān)測(cè) 醫(yī)院藥學(xué)實(shí)務(wù)

2問(wèn)題為什么要進(jìn)行治療藥物的監(jiān)測(cè)？監(jiān)測(cè)的藥物濃度時(shí)，所選擇的體液有哪些？為什么可以，各有什么優(yōu)點(diǎn)和不足？治療藥物監(jiān)測(cè)的流程包括哪些？臨床需要藥物監(jiān)測(cè)的藥物有哪些？舉例說(shuō)明3本章要點(diǎn)掌握治療藥物監(jiān)測(cè)的概念及必要性、治療藥物監(jiān)測(cè)的體液樣本、治療藥物監(jiān)測(cè)的范圍了解治療藥物監(jiān)測(cè)常用的藥物濃度測(cè)定方法、治療藥物監(jiān)測(cè)的工作流程、臨床常用藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)4第一節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)概述TDM(therapeuticdrugmornitoring)臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）以藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代分析手段測(cè)定血液或其他體液中藥物及其代謝物濃度，從而制定合理的個(gè)體化給藥方案，以達(dá)到提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的目的。5第一節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)概述傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:①個(gè)體差異（年齡、性別、遺傳學(xué)、身體狀況及病史等）。②藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。③合并用藥引起的藥物相互作用等等。傳統(tǒng)的臨床用藥:將劑量與藥理作用強(qiáng)度直接相聯(lián)系實(shí)際上:更多的取決于血藥濃度而非劑量6二、治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性1.使給藥方案?jìng)€(gè)體化治療濃度范圍窄、個(gè)體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥7二、治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性2.診斷和處理藥物過(guò)量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測(cè)血藥濃度對(duì)于防止過(guò)量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％8二、治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性3.節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率：癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。4.進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案5.降低治療費(fèi)用6.避免法律糾紛9舉例：甲氨喋呤血藥濃度監(jiān)測(cè)在兒童ALL治療中的應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和髓外白血病預(yù)防的主要措施MTX：細(xì)胞毒作用甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少M(fèi)TX對(duì)正常細(xì)胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病細(xì)胞的作用。適時(shí)、適量地給予CF，其依據(jù)就是MTX血藥濃度10MTX給藥方案先用MTX總量的1/6（最大不超過(guò)500mg）作為突擊劑量在30min內(nèi)快速靜脈滴入，余量在剩余24h內(nèi)滴完。突擊量MTX滴入后0.5～2h內(nèi)，行三聯(lián)鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。開(kāi)始滴入MTX36h后用CF解救，劑量為15mg/m2，q6h，首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。如監(jiān)測(cè)中MTX血藥濃度過(guò)高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，則追加CF解救，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度。11三、治療藥物監(jiān)測(cè)的范圍藥物的臨床療效和毒副反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，故對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)成為提高療效，減少不良反應(yīng)的最有效手段之一。臨床使用的藥物種類繁多，是否都需要進(jìn)行TDM呢？121.適用治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物。如：地高辛，CSA。具有非線性藥動(dòng)學(xué)代謝特征，Ke與劑量有依賴關(guān)系的藥物。如：茶堿，苯妥英鈉。某些長(zhǎng)期使用的藥物。如氯氮平，CSA。部分藥物合并使用時(shí)。如茶堿與兩性霉素B或強(qiáng)的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。特殊病理或生理?xiàng)l件下用藥。如：肝、腎、胃腸疾病，孕婦、嬰兒。藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起房顫，CSA的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。特殊治療。如：MTX苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度10～2020～3030～40＞40臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常血藥濃度50～100＞250350～400550～850800～11001250～15001600～1800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系需進(jìn)行TDM的藥物分類藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬(wàn)古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L撲米酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L162.排除治療藥物監(jiān)測(cè)的范圍治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無(wú)從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥；有切實(shí)可行的臨床指標(biāo)用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整；治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有較好的療效和安全性；應(yīng)用不可逆的藥物或作用于局部的藥物，血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用強(qiáng)度時(shí)。90%以上藥物不需TDM光譜法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色譜法免疫法微生物法四、血藥濃度的測(cè)定方法1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠液-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）3.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）熒光偏振免疫法(FPIA)

微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1：無(wú)環(huán)境污染和輻射傷害2：自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測(cè)。2：不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè)2第二節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)的工作流程TDM的實(shí)施方法申請(qǐng)：臨床醫(yī)師、臨床藥師填寫(xiě)申請(qǐng)單取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液測(cè)定：精密度、靈敏度、專屬性、價(jià)格、測(cè)定標(biāo)本所需時(shí)間數(shù)據(jù)處理：模型、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算、合理用藥方案的設(shè)計(jì)結(jié)果的解釋：綜合判斷一、申請(qǐng)1.申請(qǐng)單的作用①將一項(xiàng)監(jiān)測(cè)請(qǐng)求通知給臨床藥師，同時(shí)也通知護(hù)士具體的采樣時(shí)間和方法②將病人有關(guān)情況告訴給臨床藥師，以供參考2.申請(qǐng)單的重要性①護(hù)士能否準(zhǔn)確采樣②臨床藥師能否正確地分析和判斷監(jiān)測(cè)結(jié)果因此臨床醫(yī)師必須認(rèn)真、完整、準(zhǔn)確地填寫(xiě)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)申請(qǐng)單①病人的基本情況：包括一般身份項(xiàng)目、所患疾病及主要臨床癥狀、主要臟器（心、肝、腎）功能②用藥情況：包括申請(qǐng)監(jiān)測(cè)的藥物名稱及其用藥方法、時(shí)程、合并用藥等情況③樣品情況：包括取樣時(shí)間、樣品性質(zhì)等④特殊情況：代謝酶的基因型等3.申請(qǐng)單基本項(xiàng)目二、取樣血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等；血漿：如霉酚酸；全血：環(huán)孢素、FK506等（主要分布在紅細(xì)胞內(nèi)，且細(xì)胞內(nèi)外濃度差受溫度等影響。）尿藥濃度測(cè)定對(duì)TDM意義不大，但對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度研究有用?？鼓埽和扑]使用EDTA抗凝試管。取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，（即患者應(yīng)按固定的間隔時(shí)間連續(xù)服藥超過(guò)6個(gè)t1/2以上。通常采用峰濃度或谷濃度）以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑用藥劑量偏高，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時(shí)采血；懷疑用藥劑量不足，應(yīng)在穩(wěn)態(tài)谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。緩釋制劑或半衰期長(zhǎng)的藥物，可在兩次給藥之間的任意時(shí)間點(diǎn)采血取樣注意事項(xiàng)⑴準(zhǔn)確記錄病人服藥時(shí)間及采血時(shí)間。⑵血樣應(yīng)立即送檢測(cè)部門(mén)處理，以免放置過(guò)久出現(xiàn)分解。⑶采血試管不可隨意代用。測(cè)定測(cè)定對(duì)象：1.原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數(shù)需測(cè)全血（環(huán)孢素）2.游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過(guò)濾法、超濾離心法。靈敏度較低3.活性代謝物：撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺（NAPA）、奎尼?。?-羥基奎尼?。?。標(biāo)準(zhǔn)品較少4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)：5.作用部位藥物濃度的測(cè)定：硝苯地平、維拉帕米測(cè)定方法（1）測(cè)定方法的要求①精密度：RSD≤10%好，≤15%可接受，再大不可用②準(zhǔn)確度：一般在80%~120%認(rèn)為可行③靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。④選擇性：目標(biāo)藥物的測(cè)定不容易受標(biāo)本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾（2）分析手段的選擇①經(jīng)典的化學(xué)分析方法②儀器分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫法、以及各譜法間的聯(lián)用。③一種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有不同的實(shí)驗(yàn)條件（3）分析方法的質(zhì)量控制前處理方法去除蛋白---沉淀劑和變性劑---酶消化法---超濾法提取液液萃取---萃取原理：被萃取藥物在生物樣品基質(zhì)（水相）和萃取溶劑（有機(jī)相）之間分配系數(shù)差異。---常用萃取溶劑：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚---各自特點(diǎn)，注意有機(jī)溶劑的毒性---溶液pH的調(diào)節(jié)：對(duì)于弱酸性或弱堿性藥物，pH值低于或高于其pKa2以上,藥物易于萃取至有機(jī)溶劑；---提取溶劑的選擇---提取技術(shù)---提取溶劑的蒸發(fā)濃縮固相萃取---原理：被萃取藥物和生物樣品基質(zhì)在萃取柱填料（固相）和洗脫溶劑（液相）之間分配系數(shù)差異---固相萃取柱及固相萃取裝置---流程：WatersHLB柱的基本操作步驟：中性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)洗脫；堿性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)堿沖洗酸洗脫；酸性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)酸沖洗堿洗脫。---特點(diǎn)：萃取率高、本底干凈、重復(fù)性好。固相萃取柱示意圖固相萃取一般流程四、數(shù)據(jù)處理1.數(shù)據(jù)處理的重要性單純的血藥濃度值所提供的信息有限，故需對(duì)所測(cè)定的血藥濃度數(shù)值進(jìn)行進(jìn)一步的分析處理2.數(shù)據(jù)處理的辦法①②濃度是否達(dá)到治療范圍、中毒水平，病人的依從性測(cè)定結(jié)果和參考范圍建立個(gè)體化給藥方案判斷用藥方案合理嗎根據(jù)血濃度，應(yīng)用藥動(dòng)力學(xué)原理和群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，估算個(gè)體藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)，再結(jié)合病人的生理、病情特點(diǎn)，對(duì)給藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)或合理設(shè)計(jì)五、結(jié)果解釋結(jié)果的解釋是治療藥物濃度監(jiān)測(cè)整個(gè)流程的最后一步，是對(duì)整個(gè)監(jiān)測(cè)過(guò)程和監(jiān)測(cè)結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)▲臨床藥師：臨床藥師必須具備比較高的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)素質(zhì)、敏銳的洞察力和比較強(qiáng)的邏輯思維能力?！嚓P(guān)的數(shù)據(jù)和資料：包括病人的生理、病理狀況，詳細(xì)的用藥情況和與監(jiān)測(cè)藥物有關(guān)的各種信息（藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)）?！訌?qiáng)與臨床醫(yī)生的合作，因?yàn)榕R床對(duì)病人的病情、用藥和藥效觀察比較清楚。必要時(shí)也應(yīng)該訪問(wèn)病人或其家屬，從臨床獲得有意義的第一手資料。1.臨床資料的掌握分類內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白結(jié)合血清蛋白濃度、白/球蛋白比值、脂肪酸等電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca++、Mg++等濃度，酸堿指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營(yíng)養(yǎng)合并用藥影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)或測(cè)定準(zhǔn)確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測(cè)定藥物的給藥方案采樣情況采樣的準(zhǔn)確時(shí)間、采樣條件2.藥動(dòng)學(xué)資料的掌握分類內(nèi)容健康人的參數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)病態(tài)時(shí)的參數(shù)各臟器疾患時(shí)、燒傷或休克時(shí)、肥胖或浮腫時(shí)、發(fā)熱時(shí)、血透時(shí)的參數(shù)生理變化時(shí)的參數(shù)年齡、性別、遺傳、妊娠、特殊飲食下的參數(shù)特殊環(huán)境下的參數(shù)物理或化學(xué)因素（環(huán)境污物、煙、酒、茶等）影響下的參數(shù)3.對(duì)血藥濃度實(shí)際測(cè)量值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)崪y(cè)值＞預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥

制劑的生物利用度偏高

K比預(yù)期的小

Vd比預(yù)期的小

實(shí)測(cè)值＜預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥

制劑的生物利用度偏低

K比預(yù)期的大

Vd比預(yù)期的大4.綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問(wèn)題確定血藥濃度測(cè)定值是否為穩(wěn)態(tài)濃度根據(jù)患者資料及群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)估個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。運(yùn)用適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)模型及預(yù)估的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)血藥濃度。比較實(shí)測(cè)濃度與預(yù)估濃度，如果相符，則認(rèn)為病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估計(jì)是適當(dāng)?shù)?，是否需要調(diào)整劑量則取決于實(shí)際血藥濃度和其他因素，特別是療效反應(yīng)。如果實(shí)測(cè)濃度與預(yù)估濃度不相符，首先檢查患者是否按醫(yī)囑服藥。若是則需要修改藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的預(yù)估值，并分析原因。同時(shí)給醫(yī)師解釋出現(xiàn)這種差異的可能原因，提出調(diào)整劑量的意見(jiàn)。5.書(shū)面報(bào)告及主要內(nèi)容（1）資料①病人姓名、年齡、性別、體重、藥品名；②正在執(zhí)行的給藥時(shí)間表；③本次監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確的采血時(shí)刻；④本次血藥濃度實(shí)測(cè)值；⑤監(jiān)測(cè)藥物的參考濃度范圍。（2）分析①分析病人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并與文獻(xiàn)資料的比較；②分析血藥濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)期值的誤差情況和引起誤差的可能原因（用藥時(shí)程尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)、采樣時(shí)間安排不當(dāng)?shù)龋?）結(jié)論①治療方案是否合適；②采樣方案是否正確；③如用藥方案或采樣方案需要改正，應(yīng)如何改變。個(gè)體化給藥方案的制定處理數(shù)據(jù)，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。必要時(shí)根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案測(cè)定血藥濃度觀察臨床效果給藥確定給藥方案選擇藥物及給藥途徑明確診斷第三節(jié)臨床常用藥物TDM1.抗心率失常藥：普萘洛爾，胺碘酮實(shí)例：血漿中胺碘酮濃度測(cè)定---血樣采集:穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)點(diǎn)---分析對(duì)象：血漿---血樣處理：乙腈直接沉淀蛋白---分析檢測(cè)：HPLC-MS/ESI+---治療濃度范圍：500-1500ngml-12.抗腫瘤藥：甲氨喋呤（MTX）實(shí)例：化療時(shí)血漿中氨甲喋呤濃度測(cè)定---血樣采集:大劑量沖擊化療后按需采第24h，58h，72h血點(diǎn)---分析對(duì)象：血漿---血樣處理：直接沉淀蛋白，揮干后有機(jī)溶劑反提---分析檢測(cè)：HPLC-UV---治療濃度范圍：有效血濃度為1×10-4mol·L-1，不產(chǎn)生毒副反應(yīng)的最佳血藥濃度為24h<4×10-5mol·L-1血漿中MTX分析色譜圖3.氨基糖苷類藥：胞霉素A（CsA）濃度測(cè)定---血樣采集：穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)點(diǎn)或峰濃度時(shí)點(diǎn)---分析對(duì)象：全血---血樣處理：按免疫分析