流行病學(xué)第四章隊(duì)列研究

隊(duì)列研究CohortStudy中南大學(xué)流行病學(xué)教研室劉愛(ài)忠教授22

流行病學(xué)？病因研究？隊(duì)列研究：吸煙與肺癌通過(guò)直接觀察暴露于某因素不同狀況人群的結(jié)局來(lái)探討該因素與所觀察結(jié)局的關(guān)系。引言33隊(duì)列研究（cohortstudy）是分析流行病學(xué)研究中兩大重要方法之一。前瞻性研究，發(fā)病率研究，隨訪研究，縱向研究。44

概念隊(duì)列(cohort)

有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一組人群（如出生隊(duì)列和暴露隊(duì)列）。暴露(exposure)

指研究對(duì)象接觸過(guò)某種待研究的物質(zhì)或具有某種研究的特征或行為。55危險(xiǎn)因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良結(jié)局（e），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個(gè)人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。危險(xiǎn)因素的反面稱為保護(hù)因素（protectivefactor），兩者可統(tǒng)稱為決定因素（determinantfactor）。

概述定義隊(duì)列研究是選定暴露和未暴露于某因素的兩組人群，隨訪觀察一定時(shí)期內(nèi)各自的某生物學(xué)事件(如疾病)的發(fā)生情況，通過(guò)比較兩組人群該生物學(xué)事件的發(fā)生率，從而判斷該暴露因素與該事件之間有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度的一種觀察性研究方法。

現(xiàn)在將來(lái)調(diào)查方向

暴露生物學(xué)事件人數(shù)比較

+a

+a/（a+b）

-b

研究人群

+c-c/（c+d）

-d概述

特點(diǎn)

觀察性研究

設(shè)立對(duì)照由“因”推“果”

能確證暴露與疾病等生物學(xué)事件的因果關(guān)系

目的

檢驗(yàn)病因假設(shè)

描述疾病的自然史評(píng)價(jià)預(yù)防效果（populationnaturalexperiment）新藥的上市后監(jiān)測(cè)概述

研究類型前瞻性隊(duì)列研究（prospectivecohortstudy）歷史性隊(duì)列研究（historicalcohortstudy）雙向性隊(duì)列研究（ambispectivecohortstudy）概述

過(guò)去

現(xiàn)在

將來(lái)時(shí)間暴露組歷史性隊(duì)列研究非暴露組雙向性隊(duì)列研究

暴露組前瞻性隊(duì)列研究非暴露組

（歷史性）研究開(kāi)始（前瞻性）

三種隊(duì)列研究示意圖

概述11111212前瞻性隊(duì)列研究

（prospectivecohortstudy）研究隊(duì)列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對(duì)象現(xiàn)在的暴露分組需要隨訪(followup)結(jié)局在將來(lái)某時(shí)刻出現(xiàn)1313優(yōu)點(diǎn)時(shí)間順序增強(qiáng)了病因推斷的可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺點(diǎn)所需樣本量大，花費(fèi)大，時(shí)間長(zhǎng)影響可行性1414前瞻性隊(duì)列研究應(yīng)用條件有明確的檢驗(yàn)假設(shè)所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量有可靠的測(cè)量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財(cái)、物力1515歷史性隊(duì)列研究

historicalcohortstudy，non-concurrent根據(jù)研究開(kāi)始時(shí)研究者掌握的有關(guān)研究對(duì)象在過(guò)去某時(shí)點(diǎn)的暴露情況的歷史材料做出的不需要隨訪，研究開(kāi)始時(shí)結(jié)局已出現(xiàn)1616優(yōu)點(diǎn)短期內(nèi)完成資料的收集和分析時(shí)間順序仍是由因到果省時(shí)、省力、出結(jié)果快缺點(diǎn)資料積累時(shí)未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過(guò)去某段時(shí)間有關(guān)研究對(duì)象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料

1717雙向性隊(duì)列研究

ambispectivecohortstudy研究隊(duì)列的確定是過(guò)去根據(jù)研究對(duì)象過(guò)去某時(shí)刻的暴露情況分組需要隨訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)18181919確定研究因素確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場(chǎng)與研究人群確定樣本量資料的收集與隨訪質(zhì)量控制設(shè)計(jì)與實(shí)施要點(diǎn)暴露因素

通常是在病例對(duì)照研究或描述性研究的基礎(chǔ)上，將與疾病發(fā)生有因果聯(lián)系可能性較大的因素作為暴露因素，由于隊(duì)列研究中的研究因素較單一，因而應(yīng)慎重選擇、確定。明確的定性或定量可能影響結(jié)局的因素：混雜因素及人口學(xué)特征等。

確定研究因素研究結(jié)局結(jié)局（e）是指隨訪觀察中出現(xiàn)的預(yù)期結(jié)果事件。結(jié)局可以是發(fā)病或死亡等各種生物學(xué)事件，也可以是各種實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)、健康指標(biāo)等。正面（生命延長(zhǎng)）和負(fù)面（發(fā)?。┒ㄐ曰蚨靠啥鄠€(gè)或多方面

設(shè)計(jì)與實(shí)施2222

一次研究可有多個(gè)結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局的測(cè)量采用國(guó)際或國(guó)內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)2323有足夠符合條件的研究對(duì)象領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高有代表性確定研究現(xiàn)場(chǎng)與研究人群研究現(xiàn)場(chǎng)研究對(duì)象

包括暴露組和非暴露組（對(duì)照組）

兩組人群均應(yīng)由未患所研究疾病的個(gè)體組成。暴露人群的選擇特殊暴露人群職業(yè)人群

一般人群(FraminghamHeartStudy)有組織的人群團(tuán)體

設(shè)計(jì)與實(shí)施2525FraminghamHeartStudy多個(gè)隊(duì)列研究的綜合體2626Eachsubjectwasexaminedatthebeginningofthestudyandwasreexaminedevery2yearsthereafter.Thepopulationwasfollowedover64yearstoidentifysubjectswhosufferedamyocardialinfarction,stroke,orotheradversecardiovascularevent.Thisprotocolallowedinvestigatorstodetermineifanindividualwithhypertension,forexample,wasmorelikelytosufferastrokethansomeonewithnormalbloodpressure.對(duì)照組的選擇

原則：可比性，即對(duì)照組除了未暴露于所研究的因素外，其它各種因素或人群特征（如年齡、性別、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入等）的構(gòu)成都應(yīng)盡可能與暴露組相同或相近。設(shè)計(jì)與實(shí)施對(duì)照的形式（或來(lái)源）內(nèi)對(duì)照(internalcontrol)外對(duì)照(externalcontrol)總?cè)丝趯?duì)照(totalpopulationcontrol)多重對(duì)照(multiplecontrols)

設(shè)計(jì)與實(shí)施

樣本含量

樣本含量的決定因素一般人群或非暴露人群中所研究疾病的發(fā)病率（p0）：N與p0q0成正比，p0越接近于0.5，p0q0值越大，N也就越大。暴露組與對(duì)照組的發(fā)病率之差:d=p1-p0

，d值越大，所需樣本量越小。

顯著性水平（α）

把握度（1—β）設(shè)計(jì)與實(shí)施

樣本大小的估計(jì)隊(duì)列研究樣本大小的估計(jì)通常有查表法計(jì)算法

考慮到失訪的可能性，尚需再加10%的樣本量設(shè)計(jì)與實(shí)施3131

已知p0=0.003，RR=2.5，α=0.05，β=0.1

計(jì)算樣本量根據(jù)上述條件

zα=1.96，zβ=1.282，q0=0.997

p1=p0×RR=0.0075，q1=0.9925

代入公式得n=5420

即HBsAg陽(yáng)性組與陰性組各需5420人實(shí)例

資料的收集基線資料隨訪收集與暴露有關(guān)、與結(jié)局有關(guān)的材料，以及其它一些可能與產(chǎn)生混雜作用有關(guān)的因素信息三方面的基本素材。設(shè)計(jì)與實(shí)施3333隨訪(followup)隨訪間隔：Thefrequencyofexaminationandthedurationoffollow-updependonthetypeofexposureandtheeunderinvestigation.Acohortstudyoftherelationshipbetweenexposuretoperinatalasphyxiaanddeathwithinthefirstweekoflifewouldhaveashortfollow-upperiod.3434DefiningFollow-upTimeFollow-uptimediffersfromexposuretime.Supposeaminimuminductiontimeof5years.Thefollow-uptimeforanexposedpersonshouldbegin5yearsafterthatpersonmeetsthedefinitionofexposure.Thetimebeforethenmaybeconsideredrelatedtonon-exposureordisregarded.3535DefiningFollow-upTime:HypotheticalExampleConsiderthehypothesisthatheavyworkactivityprotectsagainstcardiovasculardeath.Supposethatheavyactivityhadnoeffectunless15yearsofsuchactivityhadaccumulated.Supposefurtherthattheprotectiveeffectpersistedfor5yearsbeyondtheendoftheheavyactivity.3636Time(yrs)0510152025Begin

HeavyWorkEndHeavyWorkBeginProtectionEndProtectionBlue=PeriodofheavyworkRed=PeriodofProtectionDefiningFollow-upTime3737

調(diào)查員的選擇調(diào)查員培訓(xùn)制定調(diào)查員手冊(cè)監(jiān)督質(zhì)量控制

資料分析率的計(jì)算累積發(fā)病率（cumulativeincidence，CI）

觀察人口流動(dòng)性小，比較穩(wěn)定時(shí)使用。

CI=n/N

式中，n表示觀察期內(nèi)的發(fā)病或死亡人數(shù)；

N表示觀察開(kāi)始時(shí)的人數(shù)3939FixedCohort人時(shí)的計(jì)算常用方法：

精確法、近似法、壽命表法。

資料分析發(fā)病密度（incidencedensity，ID）觀察人口的流動(dòng)性較大，不穩(wěn)定時(shí)使用。此時(shí)以人時(shí)（person-time）為單位進(jìn)行率的計(jì)算比較適宜，即以觀察人數(shù)乘以觀察時(shí)間作為分母。

ID=n/(PT)

式中，n表示觀察期內(nèi)的發(fā)病或死亡人數(shù)；

PT表示觀察人時(shí)的總和。

4141DynamicCohort

關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

隊(duì)列研究整理歸納表

病例非病例合計(jì)發(fā)病率暴露組aba+b=n1a/n1非暴露組cdc+d=n0c/n0

合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t

資料分析相對(duì)危險(xiǎn)度（relativerisk,RR）

是表示暴露與疾病等生物學(xué)事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小最重要的指標(biāo)，又稱作率比（rateratio）或危險(xiǎn)比（riskratio），是暴露組與非暴露組人群發(fā)病率或死亡率的比值，表明暴露組發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)性是對(duì)照組的若干倍。

RR=Ie/I0=（a/n1）/（c/n0）式中，Ie和I0分別表示暴露組和非暴露組的發(fā)病率或死亡率。資料分析

RR的流行病學(xué)意義

RR的數(shù)值從0～正無(wú)限大

RR=1，暴露與疾病的發(fā)生無(wú)關(guān)；

RR>1，暴露可增加疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性，是可能的病因；

RR<1，暴露可減少疾病的危險(xiǎn)性，是保護(hù)因素資料分析RR95%可信區(qū)間：計(jì)算及意義4545RR的大小與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的關(guān)系目前尚無(wú)明確的規(guī)定，下表可供參考。相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

RR關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度

0.9～1.01.0～1.1無(wú)

0.7～0.81.2～1.4弱

0.4～0.61.5～2.9中等

0.1～0.33.0～9.9強(qiáng)

<0.110～

很強(qiáng)資料分析例1：Doll和Hill在1951年對(duì)40701名男性醫(yī)生隨訪觀察4年零5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)吸煙與不吸煙者肺癌的死亡率分別為0.9‰和0.07‰，有顯著性差別。請(qǐng)問(wèn)：吸煙導(dǎo)致肺癌死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度是多少？根據(jù)RR的計(jì)算公式得：

RR=0.9‰/0.07‰=12.86

表示吸煙者肺癌的死亡率為不吸煙者的12.86倍。RR>1，說(shuō)明吸煙組肺癌的死亡率高于不吸煙組，即吸煙可增加肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。資料分析

歸因危險(xiǎn)度（attributablerisk，AR）也叫特異危險(xiǎn)度、率差（ratedifference，RD）或超額危險(xiǎn)度（excessrisk），為暴露組的率與非暴露組的率之差，表明兩組某事件發(fā)生危險(xiǎn)相差的絕對(duì)值，說(shuō)明單純由于暴露引起或降低該事件發(fā)生的危險(xiǎn)性的大小，即危險(xiǎn)性特異地歸因于該暴露因素的程度。

AR=Ie-I0=a/n1-c/n0資料分析4848心血管疾病170.321.7歸因危險(xiǎn)度百分比（attributableriskpercent,AR%或ARP）是指暴露人群中發(fā)病等事件歸因于暴露的成份占全部病因的百分比。

AR%=（Ie-I0）/Ie×100%

意義該指標(biāo)反映某因素的暴露者中，單純由于該因素引起發(fā)病的危險(xiǎn)占整個(gè)病因的比例。資料分析如例1，可計(jì)算歸因危險(xiǎn)度和歸因危險(xiǎn)度百分比，得：

AR=0.9‰-0.07‰=0.83‰AR%=（0.9‰-0.07‰）/0.9‰×100%=92.2%結(jié)果提示，在吸煙者中由吸煙引起肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為0.83‰，即比不吸煙者患肺癌的危險(xiǎn)增加了0.83‰；而在肺癌發(fā)生的整個(gè)病因中，由吸煙引起者占到92.2%。資料分析人群歸因危險(xiǎn)度（populationattributablerisk,PAR）和人群歸因危險(xiǎn)度百分比(populationattributableriskpercent,PARP或PAR%)

PAR是人群總發(fā)病率或死亡率與非暴露組發(fā)病率或死亡率之差，表示在整個(gè)人群中，單純由于某因素引起發(fā)病或死亡的危險(xiǎn)性的大小。

PAR=It-I0It和I0分別表示一般人群和非暴露組的發(fā)病率或死亡率

PARP表示人群中由于某因素引起發(fā)病的危險(xiǎn)性占整個(gè)人群發(fā)病的比例。

PARP=（It-I0）/It×100%

資料分析如果全人群肺癌的死亡率為0.56‰，則

PAR=0.56‰-0.07‰=0.49‰PARP=(0.56‰-0.07‰)/0.56‰×100%=87.50%

意義：表示在整個(gè)人群中，由于吸煙引起肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性為0.49‰，占人群肺癌全部病因的87.50%。資料分析5353分級(jí)分析隊(duì)列研究中不僅可以按照暴露的有無(wú)進(jìn)行暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)分析，也可以按照暴露因素的不同水平分別分析其與疾病之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，進(jìn)而推斷暴露與疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系，增加因果聯(lián)系的判斷依據(jù)。資料分析5454不同年齡組每年肺癌死亡率（1/‰）與吸煙量的關(guān)系

年齡不吸煙每日吸煙量（支）1-1415-2425及以上35-45-55-65-75-0.050.000.000.001.110.070.310.482.692.680.000.622.315.167.270.110.753.886.4816.33合計(jì)0.070.571.392.27RR8.1419.8632.43提示：隨著吸煙劑量的增加，肺癌死亡的危險(xiǎn)性增加。資料分析55555656

多因素分析

隊(duì)列研究在研究某因素與某結(jié)果的相互關(guān)系時(shí)也有許多因素干擾兩者之間的關(guān)聯(lián)。如果影響因素較少，可采取匹配或分層分析的方法。

多因素統(tǒng)計(jì)分析方法隊(duì)列研究中較常用的多因素分析方法有：多元線性回歸分析、Logistic回歸分析、Cox分析等，前兩種方法主要用于混雜因素的控制；Cox模型則特別適合于隨訪資料的分析，對(duì)于失訪問(wèn)題予以科學(xué)、合理的估價(jià)和判斷，從而較為客觀地反映了研究的真實(shí)性。資料分析

優(yōu)點(diǎn)與局限性優(yōu)點(diǎn)研究結(jié)論說(shuō)服力強(qiáng)可充分而直接地分析研究因素的作用適合于罕見(jiàn)因素的研究偏性較小選擇性偏倚較小，且不存在回憶偏倚?？闪私饧膊〉淖匀皇肪窒扌?/p>

不適合研究發(fā)病率很低的疾病失訪偏倚較大研究耗時(shí)間、費(fèi)人力、開(kāi)支大。未知變量難以控制研究設(shè)計(jì)要求高，實(shí)施難度大。5959Summary?Acohortstudyisacomparative,observationalstudyinwhichsubjectsaregroupedbytheirexposurestatus?Thesubjects,exposedandunexposedtotheriskfactor,arefollowedforwardintimetodetermineifoneormorenewes(