對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析課件

藥物分析第八

章游奎一湘潭大學(xué)化工學(xué)院本章主要內(nèi)容

第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查第四節(jié)含量測定學(xué)習(xí)要求

一、掌握對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，代表性藥物的鑒別、檢查和含量測定的基本原理與方法。二、熟悉對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量限度。三、了解影響對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物穩(wěn)定性的主要因素。第一節(jié)對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、對氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對氨基苯甲酸酯母體鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物?；疦HCO（一）酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物鹽酸羅哌卡因鹽酸妥卡尼對乙酰氨基酚（撲熱息痛）醋氨苯砜（一）酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物5.吸收光譜特性：對氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸收光譜和紅外光譜行為。6.其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)（一）重氮化-偶合反應(yīng)

分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生此反應(yīng)。Ar-NH2HClNaNO2重氮鹽OH--萘酚橙黃~猩紅色生成偶氮染料1.苯佐卡因和鹽酸普魯卡因ChP（2000）[鑒別]（1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）取供試品約50mg，加稀鹽酸1m1，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性β-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。（一）重氮化-偶合反應(yīng)（一）重氮化-偶合反應(yīng)

1.與銅和鈷離子反應(yīng)：（芳酰氨的特征）

利多卡因與硫酸銅生成藍(lán)紫色配位化合物，該有色物質(zhì)溶入氯仿顯黃色；與氯化鈷生成亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀。（二）與重金屬離子反應(yīng)三、鑒別試驗(yàn)具體反應(yīng)如下：2.羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

基于普魯卡因胺分子中的

芳酰胺結(jié)構(gòu)。（二）與重金屬離子反應(yīng)芳酰胺羥肟酸3.與汞離子反應(yīng)鹽酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黃色對氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2紅色或橙黃色（二）與重金屬離子反應(yīng)具體的化學(xué)反應(yīng)：2.苯佐卡因的鑒別

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭氣，黃色沉淀）(三)水解產(chǎn)物反應(yīng)(四)制備衍生物測熔點(diǎn)1.三硝基苯酚衍生物的制備：鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因黃色沉淀黃色沉淀

2.硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因

(五)制備衍生物測熔點(diǎn)白色結(jié)晶強(qiáng)酸制弱酸(七)紅外吸收光譜法

鹽酸普魯卡因ChP（2010）

鹽酸普魯卡因胺[鑒別]（3）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜一致。見書P244(一)鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸的檢查為什么要檢查？怎樣檢查？采用HPLC進(jìn)行檢查。雜質(zhì)來源：水解產(chǎn)生、脫羧、氧化三、特殊雜質(zhì)檢查流動相：磷酸二氫鉀-甲醇=68:32檢測波長：279nm三、特殊雜質(zhì)檢查(二)鹽酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的檢查采用HPLC進(jìn)行檢查。(三)鹽酸羅哌卡因光學(xué)純度的檢查鹽酸羅哌卡因有兩種對映體，一個(gè)是R構(gòu)型，一個(gè)是S構(gòu)型。其中R-鹽酸羅哌卡因?qū)π呐K毒性大，要限制其含量，其限量是0.5%。四、含量測定Ch.P2010中的苯佐卡因、鹽酸普魯卡因和鹽酸普魯卡因胺及其制劑可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游離芳伯氨基的藥物可用本法直接測定。具潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。（一）亞硝酸鈉滴定法

還原1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O四、含量測定（一）亞硝酸鈉滴定法

測定主要條件：(1)加KBr增加反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl（一）亞硝酸鈉滴定法

四、含量測定重氮化的反應(yīng)歷程為：控速步驟KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反應(yīng)速度重氮化的反應(yīng)歷程為：

(2)加過量HCl加速反應(yīng)：

①重氮化速度加快；

②重氮鹽在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-Ar

Ar-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩爾比為Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。（一）亞硝酸鈉滴定法

四、含量測定(3)室溫條件下滴定:溫度高反應(yīng)速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定（一）亞硝酸鈉滴定法

四、含量測定3.指示終點(diǎn)的方法(實(shí)驗(yàn)裝置見書P250)

(1)永停滴定法

溶液檢流計(jì)

終點(diǎn)前：

無過量無電流

HNO2

終點(diǎn)時(shí)：有過量有電流（使指針偏離零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示劑法

用KI-淀粉指示劑指示終點(diǎn)的原理：

2NaO2+2KI+4HCl

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OVV（3）內(nèi)指示劑法

中性紅不可逆指示劑（3）內(nèi)指示劑法

中性紅不可逆指示劑(4)電位法四、含量測定(二）非水溶液滴定法

基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返哂腥鯄A性，因此采用非水溶液滴定法測含量。在滴定鹽酸布比卡因時(shí)，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酐合質(zhì)子的酸性強(qiáng)，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過程如下：四、含量測定

1.對鹽酸丁卡因的含量測定

根據(jù)朗伯比爾定律計(jì)算其含量。

（三）紫外分光光度法四、含量測定此法主要用于鹽酸普魯卡因注射液的測定。因該注射液中常含有降解產(chǎn)物對氨基苯甲酸；可以苯甲酸為內(nèi)標(biāo)同時(shí)測定兩者的含量，該法簡單準(zhǔn)確。

色譜條件：色譜柱為μBondapakC18300mm×4mm

流動相為甲醇－1％HAc(40:60);UV檢測器250nm.

（四）HPLC法四、含量測定98：133．鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有（）A.重氮化—偶合反應(yīng)B.羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C.氧化反應(yīng)D.磺化反應(yīng)E.碘化反應(yīng)相關(guān)練習(xí)題97：137．采用亞硝酸鈉法測定含量的藥物有（）A.苯巴比妥B.鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.鹽酸去氧腎上腺素

相關(guān)練習(xí)題95：85．下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者（）A.乙酰水楊酸B.對氨基水楊酸鈉C.對乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因

相關(guān)練習(xí)題96：81（99：72）.亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+·Br

，加快反應(yīng)速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應(yīng)進(jìn)行

相關(guān)練習(xí)題95：75．中國藥典所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為（）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內(nèi)指示劑法E.自身指示劑法

相關(guān)練習(xí)題96：127．亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點(diǎn)的方法有（）A.自身指示劑法B.內(nèi)指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法

相關(guān)練習(xí)題例1.ChP（2000）亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時(shí)，指示滴定終點(diǎn)的方法為（）A.自身指示終點(diǎn)法B.電位法指示終點(diǎn)C.永停滴定法D.氧化還原指示劑法E.酸堿指示劑法

相關(guān)練習(xí)題例3.鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時(shí)的反應(yīng)條件是（）A.強(qiáng)酸B.加入適量溴化鉀C.室溫（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示終點(diǎn)

相關(guān)練習(xí)題練習(xí)與思考[A型題]1．鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.對氨基苯甲酸E.氨基酚2．對乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對氨基酚D.酮體E.苯甲酸[B型題]A。硫酸銅反應(yīng)B.氧化反應(yīng)C.還原反應(yīng)D.水解后重氮化-偶合反應(yīng)E.重氮化-偶合反應(yīng)1.鹽酸利多卡因2.腎上腺素3.鹽酸普魯卡因4．對乙酰氨基酚ABED練習(xí)與思考A.溴量法B.紫外分光光度法

C.亞硝酸鈉滴定法D.RP-HPLC法

E.非水滴定法

5.鹽酸去氧腎上腺素

6.腎上腺素注射液

7.鹽酸普魯卡因

ADC練習(xí)與思考[X型題]

1.直接能與FeCl3產(chǎn)生顏色反應(yīng)的藥物有A。鹽酸普魯卡因B.鹽酸去氧腎上腺素C.對乙酰氨基酚D.鹽酸利多卡因E.鹽酸丁卡因2.直接和水解后能發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)的藥物有A。鹽酸