安全合理控制血糖-2-1

內(nèi)容提要

控制餐后血糖的重要性

防止血糖波動，有效控制血糖安全合理用藥，全面.控制血糖第一頁，共52頁。GlobalPrevalenceofDiabetes*246millionpeoplewithdiabetesworldwide =roughly6%oftheadultpopulationIn2007,thefivecountrieswiththelargestnumbersofpeoplewithdiabetesare:India,China,UnitedStates,Russia,GermanyBy2025,thelargestincreasesindiabetesprevalencewilloccurinlow-andmiddle-incomecountriesEachyearanadditional7millionpeopleworldwidedevelopdiabetes*DiabetesAtlas,3rdedition,InternationalDiabetesFederation,2006第二頁，共52頁。DiabetescomplicationsEachyear3.8milliondeathsworldwideareattributabletodiabetesDiabetesisassociatedwithcomplicationssuchas:DiabeticneuropathyRenalfailureBlindnessMacrovasculardiseaseMacrovascularcomplicationsareamajorcauseofdeathinpeoplewithdiabetes第三頁，共52頁。住院花費是2型糖尿病治療費用的主要部分抗糖尿病藥物

7%其他藥物

21%門診治療

18%

=290億歐元/年（320億美元）歐洲2型糖尿病費用研究(CODE-2)，8個歐洲國家J?nssonB.Diabetologia2002;45(Suppl.):S5–S12.住院治療54%第四頁，共52頁。無并發(fā)癥的糖尿病患者不同HbA1c醫(yī)療費用GilmerTP,etalDiabetesCare,20(12):1847–1853,19976%7%8%9%10%85768576857685768576HbA1c美元第五頁，共52頁。567891011121345678910111213456789101112134567891011121345004003002001000500400300200100050040030020010005004003002001000HbA1c(%)午餐后血糖(mg/dl)午餐前血糖(mg/dl)y=27.5x-11.3r=0.65y=30.8x-90.3r=0.78y=37.6x-112.6r=0.81y=17.0x+29.1r=0.62早餐前血糖(mg/dl)后期午餐后血糖(mg/dl)AvignonAetal.DiabetesCare1997;20:1822餐后血糖比餐前血糖與HbA1c更相關(guān)第六頁，共52頁。PPG?UKPDS:FPG和HbA1C之間的分離RicalculatedfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:837第七頁，共52頁。HbA1c在接近達標(biāo)時餐后血糖的重要性占70%50%線

HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.第八頁，共52頁。RelativeChangesinFPGand2hrPGasHbA1cIncreasesWoerleetal.2004第九頁，共52頁。餐(負荷)后高血糖與心血管死亡的關(guān)系DECODE研究19991

2h-PG增高與死亡增加相關(guān),且獨立于FPG太平洋和印度洋研究19992單一負荷后2-h血糖增加,死亡率2倍Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD的危險因子Whitehall,Paris和Helsinki研究199842h-PG分布最高的男性冠心病死亡率明顯提高糖尿病干預(yù)研究（DIS）19965

Rancho–Bernardo研究19986老年人負荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上

餐后血糖檀香山心臟研究19877心血管

死亡4BalkauBetal.DiabetesCare19985HanefeldMetal.Diabetologia19966Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare19987DonahueR.Diabetes19871DECODEStudyGroup.Lancet19992ShawJetal.Diabetologia19993TominagaMetal.DiabetesCare1999第十頁，共52頁。餐后高血糖增加心血管死亡危險TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.43210

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)心血管死亡相對危險DECODE研究OGTT2小時血糖與心血管死亡危險強相關(guān)第十一頁，共52頁。第十二頁，共52頁。IGT是心血管危險因素TominagaMetal.DiabetesCare1999Funagata研究累積心血管生存率生存率–心血管疾病1.000.980.960.940.9201234567年NormalIFG(FPG6.1–6.9mmo/L)糖尿病(FPG37.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年生存率–心血管疾病NormalIGT(2hPG7.8–11.0mmol/L)糖尿病(2hPG311.1mmol/L)IGTIFG第十三頁，共52頁?？刂撇秃笱堑闹匾圆秃蟾哐鞘谴笱懿∽兊莫毩⑽ｋU因子以餐后血糖為目標(biāo)比空腹血糖更有效降低HbA1c餐后血糖對全面血糖控制有重要影響不控制餐后血糖不能使HbA1c達標(biāo)控制餐后血糖可以降低心血管事件和死亡率第十四頁，共52頁。內(nèi)容提要控制餐后血糖的重要性防止血糖波動，有效控制血糖安全合理用藥，全面控制血糖第十五頁，共52頁。餐后狀態(tài)的血糖變化模式圖015304590120150180血糖（mg/dL）時間（分）進餐曲線下面積（AUC）餐后血糖遷移Postprandialglycemicexcursion餐后血糖峰值（PS，Postprandialglycemicspike）第十六頁，共52頁。糖尿病IGT正常人群（NGT）220180160140120100123200血漿葡萄糖(mg/dL)進餐后時間(小時)HarrisMI,DiabCare1993;16:642-52240

不同代謝狀態(tài)的血糖波動情況不同第十七頁，共52頁。平均血糖水平(mg/dL)一日內(nèi)時間AdaptedfromPolonskyetal.NEnglJMed1988;318:1233.01002003004000600100014001800220002000600糖尿病患者血糖波動幅度和持續(xù)時間顯著增加對照組(N=14)糖尿病組(N=16)=

進餐.正常和2型糖尿病患者24小時血糖持續(xù)監(jiān)測

第十八頁，共52頁。人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）置于不同糖濃度環(huán)境下培養(yǎng)，并檢測PKC活性持續(xù)、正常葡萄糖環(huán)境：5mmol/L持續(xù)、高葡萄糖環(huán)境：20mmol/L波動性高葡萄糖環(huán)境：5mmol/L和20mmol/L每24小時交替QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性第十九頁，共52頁。波動性高血糖較穩(wěn)定性高血糖更能增強PKC活性QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,20030100200300400500600正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動性高葡萄糖PKC活性相對百分率（％）時間（天）０７1４(天)***

P<0.01

與持續(xù)性高葡萄糖比較

第二十頁，共52頁。濃度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6無PJ34有PJ34基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較穩(wěn)定性高血糖更能激活氧化應(yīng)激（ROS）正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動性高葡萄糖Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.硝基酪氨酸（14天）氧化應(yīng)激抑制劑PJ34氧化應(yīng)激抑制劑PJ34第二十一頁，共52頁。無PJ34有PJ34基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖較持續(xù)性

高血糖明顯增加粘附分子(ICAM-1)的表達Piconi,L.JThrombHaemost.2004Aug;2(8):1453-9.0.200.40.60.8濃度（ng/ml）NGHGH/LGt0ICAM-1（14天）無PJ34第二十二頁，共52頁。QuagliaroL,etal.Diabetes52:2795-2804,2003基礎(chǔ)研究顯示：波動性高血糖

較持續(xù)性高血糖更能促進細胞凋亡14天：波動性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase3）0100200300400500600700800900相對百分率（％）對照組未加凋亡抑制劑BIMI-I組LY379196組正常葡萄糖持續(xù)性高葡萄糖波動性高葡萄糖(反映細胞凋亡的指標(biāo))凋亡抑制劑第二十三頁，共52頁。波動性高血糖加速動脈粥樣硬化的進展負荷后葡萄糖峰值（spikes)與IMT正相關(guān)Temelkova-KurktschievTetal,DiabetesCare2000;23:1830–34.第二十四頁，共52頁。波動性高血糖

通過急、慢性作用加重血管損害急性作用瞬時葡萄糖高峰(spikes)與血糖波動幅度（excursion）引起動脈壁急性損害經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用慢性作用

升高HbA1C和AGE水平代謝紊亂長期作用引起動脈粥樣硬化第二十五頁，共52頁。一日的血糖變動情況血糖暴露（均值）血糖波動血糖暴露和血糖波動第二十六頁，共52頁。SMBG監(jiān)測顯示：HbA1c與血糖SD無關(guān)R.Derretal:DiabetesCare,26:2728-33,2003HbA1c與血糖SD無關(guān)，僅與血糖均值有關(guān)第二十七頁，共52頁。CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM較正常人血糖波動顯著T2DM組正常人組YuM.etal.ChineseJournalofClinicalRehabilitation2005;9(3);233-235第二十八頁，共52頁。CGMS監(jiān)測顯示：

T2DM患者治療期間血糖波動明顯高血糖低血糖第二十九頁，共52頁。HbA1c反映平均血糖水平,

而不能完全反映血糖波動情況血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%時間DelPratoS.1999第三十頁，共52頁。

原因一不正常的餐后高血糖ShanghaiDiabetesInstitute時間血糖(mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)波動性高血糖產(chǎn)生原因第三十一頁，共52頁。Hypoglycemiaindiabetes

CryerPEetal.DiabetesCare.2003,26(6):1902

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處低血糖危害嚴(yán)重原因二因胰島素和降糖藥使用不當(dāng)引發(fā)的低血糖波動性高血糖產(chǎn)生原因第三十二頁，共52頁。內(nèi)容提要控制餐后血糖的重要性防止血糖波動，有效控制血糖

安全合理用藥，全面控制血糖第三十三頁，共52頁。糖尿病治療的平衡之道糖尿病治療有效安全第三十四頁，共52頁。高血糖的治療：降低高血糖、防止低血糖第三十五頁，共52頁。精細降糖

干預(yù)餐后高血糖,改善由高血糖引起的糖毒性改善一天內(nèi)血糖波動(線)進而降低HbA1c減少低血糖的發(fā)生頻率有助于血糖強化控制HbA1c接近于理想<6.5%），從而達到以下治療目標(biāo)A：降低并發(fā)癥發(fā)病危險B：延緩糖代謝紊亂的進一步惡化第三十六頁，共52頁。阿卡波糖治療前Zick,AcarboseFibel2001時間血糖水平(mg/dl)11mmol/l7,4mmol/l持續(xù)性血糖監(jiān)測:阿卡波糖3x50mg/日治療7周前后比較阿卡波糖治療-減少夜間低血糖的發(fā)生阿卡波糖治療-減少夜間低血糖的發(fā)生第三十七頁，共52頁。阿卡波糖顯著減少低血糖發(fā)生率

EurJClinInvest.1994Aug;24Suppl3:40-4降低糖尿病患者低血糖發(fā)生率，阿卡波糖與安慰劑的對照試驗第三十八頁，共52頁。阿卡波糖減少低血糖發(fā)生，降低血糖波動

JGastroenterolHepatol.1998Dec;13(12):1201-6.TreatmentbeforeTreatmentwithacarbosep<0.05p<0.01胃傾倒綜合征(n=6,Acabose50-100mg/餐,1月）第三十九頁，共52頁。阿卡波糖顯著減少血糖波動幅度水平DiabetesCare.1983,6(5):483-7

M.A.G.E:meanamplitudeofglycemicexcursions

M.B.G:meanbloodglycemic

1型糖尿病患者，使用阿卡波糖進行治療后第四十頁，共52頁。使用阿卡波糖治療后，血糖曲線變化DiabetesCare.1983,6(5):483-7伴低血糖現(xiàn)象的1型糖尿病患者，使用阿卡波糖進行治療第四十一頁，共52頁。DiabetesCare.1983.,6(5):483-7阿卡波糖顯著減少1型糖尿病患者低血糖發(fā)生率第四十二頁，共52頁。單劑使用阿卡波糖，觀察血糖波動情況及血管內(nèi)皮功能74±470±3舒張壓(mmHg)133±4119±5收縮壓(mmHg)67±363±2心率（次/分）92.8±1.195.4±2.1臀圍(cm)93.72.184.9±4.4腰圍(cm)66.8±2.762.4±4.1體重（kg）26.9±0.823.3±0.9BMI(kg/m2)51.0±2.146.5±1.2年齡（歲）12(6:6)14（7:7）性別（男:女）糖尿病對照變量Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20;[Epubaheadofprint]

隔夜禁食后進食試驗餐總熱量450kcal蛋白質(zhì)15.3%脂肪33.3%碳水化合物51.4%進食前服用100mg阿卡波糖或安慰劑測定0、30、60、90、120、180、240分血糖測定前臂血流情況第四十三頁，共52頁。臨床研究證實：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同時減小血糖波動，改善血管內(nèi)皮功能Shimabukuro,M.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20*與2型糖尿病＋安慰劑組相比，P<0.01時間（分鐘）**0510152025303540450120240前臂血流(ml/min100ml)正常對照：安慰劑+試驗餐2型糖尿?。喊参縿囼灢?型糖尿病：阿卡波糖＋試驗餐**第四十四頁，共52頁。阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件發(fā)生率91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.

STOPNIDDM第四十五頁，共52頁。阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件首次發(fā)生率累積發(fā)生率(%)043215隨機分組后的時間阿卡波糖安慰劑543210Logrankp=0.04ChiassonJLetal.JAMA2003;290(4):486–94STOPNIDDM3年阿卡波糖藥物干預(yù)，IGT人群中發(fā)生2型糖尿病的相對危險下降35.8%第四十六頁，共52頁。阿卡波糖：降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.

–70–60–50–40–30–20–100發(fā)病危險(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%P=0.012P=0.0061第四十七頁，共52頁。GUIDELINEFORMANAGEMENT

OFPOSTMEALGLUCOSE

(IDF，2007)第四十八頁，共52頁。PharmacologicTherapies

Agentswhichreduceday-longglycemia

-Metformin,sulfonylureas,thiazolidinediones,

premix,intermediateandlong-actinginsulinsAgentswhichpreferentiallyimprovepostprandia