PD-1抗體的綜合介紹

OUTLINE12ImmunecheckpointandPD-1/PD-L1antibody免疫檢查點(diǎn)與PD-1/PD-L1抗體CurrentstatusofPD-1/PD-L1inhibitorsPD-1/PD-L1抑制劑現(xiàn)狀ProblemsandProspects問題與展望Tumorimmunotherapy腫瘤免疫治療34第一頁(yè)，共27頁(yè)。腫瘤免疫治療

TumorImmunotherapy01腫瘤免疫療法的分類

腫瘤免疫療法的現(xiàn)狀第二頁(yè)，共27頁(yè)。腫瘤免疫療法的原理和分類PrinciplesandClassificationofTumorImmunotherapy腫瘤免疫療法的分類12腫瘤免疫療法的原理被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療第三頁(yè)，共27頁(yè)。腫瘤免疫療法的各類藥物VariousTypesofDrugsofTumorImmunotherapy被動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療非特異性免疫調(diào)節(jié)治療主動(dòng)免疫治療被動(dòng)免疫治療

腫瘤免疫療法被《Science》為評(píng)選2013年十大科學(xué)突破非特異性免疫調(diào)節(jié)1.腫瘤細(xì)胞疫苗2.腫瘤多肽疫苗3.核酸疫苗4.DC疫苗1.單克隆抗體2.過繼性細(xì)胞治療（CAR-T療法）1.效應(yīng)細(xì)胞刺激劑（IFN-α、IL-2）2.免疫負(fù)調(diào)控抑制劑（1）CTLA-4單抗、（2）PD-1單抗第四頁(yè)，共27頁(yè)。三十年磨一劍，免疫療法兩大方向腫瘤免疫療法的基本理論的不斷完善2017Immuno-OncologyMedicinesinDevelopment-PhRMAreport腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀StatusofTumorImmunotherapyCAR-T療法免疫檢查點(diǎn)抑制劑第五頁(yè)，共27頁(yè)。免疫檢查點(diǎn)與PD-1/PD-L1抗體

ImmunecheckpointwithPD-1/PD-L1antibody02第六頁(yè)，共27頁(yè)。HallmarksofCancer:TheNextGeneration第七頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1抗體藥物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗體藥物-Keytruda(pembrolizumab)12美國(guó)前總統(tǒng)的“代言”第八頁(yè)，共27頁(yè)。免疫檢查點(diǎn)

ImmuneCheckpoint腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特性，通過過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。免疫檢查點(diǎn)本是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的分子，起類似剎車的作用，防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的炎癥損傷等。免疫檢查點(diǎn)免疫剎車免疫逃逸第九頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1受體結(jié)構(gòu)第十頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1及其參與的信號(hào)通路第十一頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸第十二頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1/PD-L1抗體的治療策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1Antibody第十三頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1/PD-L1抑制劑現(xiàn)狀

CurrentstatusofPD-1/PD-L1inhibitors03第十四頁(yè)，共27頁(yè)。已獲批上市的5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥物Bavencio（avelumab）2017年3月，輝瑞和德國(guó)默克生產(chǎn)的Bavencio20mg/ml注射液以優(yōu)先審評(píng)的方式獲FDA加速批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲批用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）2016年5月，羅氏的Tecentrip獲FDA批準(zhǔn)用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治療，是第一個(gè)上市的PD-L1抑制劑。Opdivo（nivolumab）2014年12月，百時(shí)美施貴寶的Opdivo獲FDA加速批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）2014年9月，默沙東的Keytruda獲FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。Imfinzi（durvalumab）2017年5月，英國(guó)和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個(gè)月之內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。第十五頁(yè)，共27頁(yè)。全球PD-1/PD-L1抗體研發(fā)現(xiàn)狀TheStatusOfGlobalPD-1/PD-L1AntibodyResearchandDevelopment50164PD-1/PD-L1抗體藥物擁擠的賽道1、在研164款，相關(guān)臨床試驗(yàn)1502個(gè)2、PD-1抗體或是PD-L1抗體孰優(yōu)孰劣依舊無(wú)法說(shuō)得清楚，目前依舊沒有關(guān)于二者的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。第十六頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1/PD-L1抗體的獲批適應(yīng)癥ApprovedIndicationsforPD-1/PD-L1Antibodies`12345876黑色素瘤腎細(xì)胞癌胃癌、結(jié)直腸癌尿路上皮細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌霍奇金淋巴瘤非小細(xì)胞肺癌頭頸鱗癌以O(shè)pdivo為例第十七頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合療法趨勢(shì)第十八頁(yè)，共27頁(yè)。PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合療法趨勢(shì)第十九頁(yè)，共27頁(yè)。討論與展望

DiscussionandOutlook04第二十頁(yè)，共27頁(yè)。我的個(gè)人觀點(diǎn)——腫瘤治療的未來(lái)任重道遠(yuǎn)——機(jī)遇與挑戰(zhàn)熱度空前——問題凸顯未來(lái)腫瘤治療的希望在于：以精準(zhǔn)醫(yī)療為共識(shí)的，基于免疫療法的聯(lián)合治療。第二十一頁(yè)，共27頁(yè)。12聯(lián)合治療的選擇：即如何通過聯(lián)合治療提高PD-1單抗或PD-L1單抗的療效？聯(lián)合治療患者的篩選：即什么樣的患者適宜接受PD-1單抗或PD-L1單抗的治療？生物標(biāo)志物PD-1/PD-L1抗體治療的兩大問題第二十二頁(yè)，共27頁(yè)。生物標(biāo)志物——精準(zhǔn)醫(yī)療療效監(jiān)控患者篩選耐藥監(jiān)控第二十三頁(yè)，共27頁(yè)。聯(lián)合治療——大勢(shì)所趨第二十四頁(yè)，共27頁(yè)。聯(lián)合治療——難再一路高歌2017年8月15日，BMS公布了Opdivo/Yervoy組合作為一線治療晚期腎癌的三期臨床結(jié)果，錯(cuò)過了mPFS這個(gè)一級(jí)終點(diǎn)，需要等待OS結(jié)果。7月27日，阿斯利康宣布了一項(xiàng)令人失望的PD-1藥物的三期臨床結(jié)果，令其股票當(dāng)天大跌15%。其PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab）與CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)用，一線用于PD-L1>25%的非小細(xì)胞肺癌PFS未達(dá)終點(diǎn)。7月24日，MSD的PD-1單抗Keytruda在既往治療失敗的頭頸癌（HNSCC）三期臨床試驗(yàn)中總生存期OS未達(dá)終點(diǎn)。羅氏的PD-L1單抗Tecentriq也是憑借ORR結(jié)果得到FDA加速批準(zhǔn)用于二線治療膀胱癌，但隨后的三期確證試驗(yàn)，OS對(duì)比化療也未能有明顯的改善。雖然FDA尚未撤銷這兩項(xiàng)批準(zhǔn)，但OS是腫瘤藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，顯然會(huì)影響他們的市場(chǎng)表現(xiàn)。第二十五頁(yè)，共27頁(yè)。關(guān)于“過熱”