過敏性疾病治療新認識

關(guān)于過敏性疾病治療新認識第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)容IgE介導的變應性疾病的概況變應性疾病發(fā)病中速發(fā)相.遲發(fā)相的處理ARIA的觀點同一氣道,同一疾病新一代抗組胺藥的特點和治療方案中的地位鼻吸入激素在鼻炎治療中應用第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四IgE介導的變態(tài)反應發(fā)病機制第三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四IgE介導的變應性疾病

－全身性疾病第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四變態(tài)反應的速發(fā)相&遲發(fā)相速發(fā)相反應(EPR)遲發(fā)相反應(LPR)時間開始再次接觸變應原幾min2-4h高峰12.5±0.5min5-12h持續(xù)1.5±0.5h1d-2d進行/程度快/較輕慢/較重構(gòu)成比單純EPR(35%)單純LPR(25%)雙相(40%)第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四1910年英國Dale假設(shè)1910年英國Dale從霉菌麥角中提取組胺1911年與Laidlaw發(fā)現(xiàn)組胺是一種很強的血管活性物質(zhì)注射組胺—過敏性休克狀態(tài)拮抗組胺癥狀減輕/消失.1937年Staub和Bovet尋找到第一個抗組胺藥第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四組胺-速發(fā)相最主要介質(zhì)血管擴張血管通透性增加支氣管平滑肌收縮VesselH1受體組胺

鼻部:流涕,鼻塞支氣管:喘息皮膚:蕁麻疹肥大細胞組胺參考文獻：1.王德云《變態(tài)反應性鼻炎臨床與實驗研究》19962.《藥理學》高等醫(yī)學院校教材第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四組胺也參與遲發(fā)相反應1.遲發(fā)相中嗜堿粒細胞會釋放組胺2.組胺也可趨化EOS和肥大細胞，刺激LTB4的產(chǎn)生進而趨化中性粒細胞3.激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，上調(diào)細胞因子和粘附分子（ICAM-I）第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四受過敏原刺激后

T細胞產(chǎn)生IL-4和IL-5

IL-4 IL-5主要來源：

CD4+淋巴細胞(TH2)

CD4+,CD8+淋巴細胞主要靶細胞：

B細胞，T細胞，CD8+細胞, 嗜酸性粒細胞

和NK細胞效應： 增加IgE的產(chǎn)生 延長嗜酸性粒細胞存活

促進CD8+細胞的分化, 促進嗜酸性粒細胞:

產(chǎn)生IL-5 ?增生

?趨化

?粘附

?激活

?顆粒釋放MiddletonE,AdkinsonR,eds.Allergy:Principles&Practice.Vol1.5thed.StLouis,Mo:Mosby;1998:insidecovers第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的生理作用抑制T細胞激活和細胞因子產(chǎn)生-IL-4-IFN-

-IL-5-其他細胞因子

誘導嗜酸性粒細胞凋亡抑制白細胞進入鼻粘膜降低血管通透性減少速發(fā)、遲發(fā)過敏反應SchleimerRP.In:MiddletonE,AdkinsonR,eds.Allergy:PrinciplesandPractice.Vol1.5thed.St.Louis,Mo:Mosby;1998:638第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四ARIA

AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma一個氣道同一疾病的理論第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四“同一個氣道，同一種疾病”的理論

重視變應性鼻炎與支氣管哮喘之間的關(guān)系把變應性鼻炎和支氣管哮喘的發(fā)病機制與治療聯(lián)系在一起，提高了支氣管哮喘的療效

PintoJ,AssanasenP,BaroodyF,etal.TreatmentofNasalInflammationDecreasestheAbilityofSubjectswithAsthmatoConditionInspiredAir.

Am.J.Respir.Crit.CareMed,2004,170:863～869第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四ARIA簡要

變應性鼻炎是一種重要的慢性呼吸道疾病常伴有鼻竇炎眼結(jié)膜炎是哮喘的致病因素與哮喘一樣分級分程度階梯治療對持續(xù)性變應性鼻炎患者應檢查有無哮喘對哮喘患者要評估有無鼻炎上下氣道一起治療AR治療三方面：避免過敏源藥物治療免疫療法

第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四輕度間歇性22.9％中-重度間歇性40.96%輕度持續(xù)性5.35%中-重度持續(xù)性30.79%鼻內(nèi)應用激素鼻內(nèi)色酮口服、局部抗組胺藥（新一代）鼻內(nèi)減充血制劑（<10天）或口服減充血制劑避免接觸過敏原或刺激物免疫治療WHO－ARIA推薦變應性鼻炎分級治療第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2004年)速效吸入2受體激動劑全身皮質(zhì)激素抗膽堿能藥物黃嘌呤短效口服2受體激動劑緩解癥狀藥物吸入糖皮質(zhì)激素全身皮質(zhì)激素長效吸入2激動劑口服長效2激動劑抗白三烯藥物黃嘌呤色甘酸鈉、尼多克羅米第二代抗組胺藥（H1拮抗劑）變應原特異性免疫療法長期控制藥物第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四組胺H1受體拮抗劑的研發(fā)史新一代第一代第二代羥嗪1955苯海拉明1945194519801997撲爾敏1950氯雷他定1986阿司咪唑1981特非那丁1980西替利嗪1987非索那丁地氯雷他定左旋西替利嗪2001鎮(zhèn)靜類非鎮(zhèn)靜類酮替芬依巴斯汀咪唑斯汀1996傳統(tǒng)新型參考文獻1.WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207~2362.CDeVos.ClinExpAllergy1999,29(suppl3):60-3第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四新型組胺H1受體拮抗劑與傳統(tǒng)H1受體拮抗劑相比，其優(yōu)點：

不易通過血腦屏障，中樞抑制作用顯著

受體選擇性高，抗膽堿作用

效能延長第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四新型組胺H1受體拮抗劑

藥代動力學基本特點口服吸收迅速,服后1-4小時達血漿峰值濃度1血漿蛋白結(jié)合率:一般均大于90%3參考文獻WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207~236YapYG,etal.ClinicalandExperimentalAllergy,29(suppl1):15-24仙特明，開瑞坦，皿治林等藥品說明書第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四分子理化特性決定新型組胺H1受體拮抗劑

鎮(zhèn)靜作用明顯降低分子親水性，血漿蛋白結(jié)合率高不易穿透血腦屏障。

MattilaMJ,etal.EurJClinPharmacol1999,55:85-93第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四抗組胺藥物在變應疾病中的作用癥狀☆鼻癢☆鼻涕☆鼻塞☆噴嚏☆

眼癢☆

支氣管痙攣釋放介質(zhì)☆

組胺☆

白三烯☆

細胞因子活化的肥大細胞速發(fā)相反應(數(shù)分鐘之內(nèi))遲發(fā)相反應(2-8小時)☆

炎性細胞浸潤☆

炎性介質(zhì)釋放

(白介素，

ICAM-1,ECP

)開瑞坦開瑞坦阻斷減少H1受體組胺持續(xù)出現(xiàn)鼻部和氣道癥狀第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦藥效學第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四哮喘的----靶位治療（targetedtherapy）

從哮喘發(fā)病機制的不同環(huán)節(jié)進行阻斷

第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四哮喘病理生理學支氣管高反應性平滑肌增生/

體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應氣道分泌物增加上皮損傷細胞增生（平滑肌細胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑?2-受體激動劑激素開瑞坦白三烯受體拮抗劑第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四穩(wěn)定肥大細胞抑制炎癥介質(zhì)釋放抑制遲發(fā)相炎癥抑制炎癥細胞浸潤抑制粘附分子表達開瑞坦作用機制特異性拮抗外周H1受體1穩(wěn)定肥大細胞2抑制嗜酸性粒細胞3降低白三烯的產(chǎn)生4抑制粘附分子表達5降低IL-6，IL-8的產(chǎn)生6抗組胺，抗過敏和抗炎

第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四抗組胺藥物對肥大細胞膜穩(wěn)定作用肥大細胞TNF-內(nèi)皮激活:

黏附因子表達Th2-淋巴細胞激活嗜酸細胞/嗜堿細胞啟動primingIgE合成水腫分泌刺激噴嚏抗組胺藥組胺前列腺素白三烯IL-6IL-4IL-5抗組胺藥

炎性反應

超敏反應

慢性癥狀

急性過敏性癥狀第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四顆粒蛋白過氧化物白三烯細胞因子金屬蛋白酶慢性重塑嗜酸粒細胞在哮喘發(fā)病中的作用第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四上皮循環(huán)基質(zhì)嗜酸粒細胞在哮喘發(fā)病中的作用粘附因子開瑞坦第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四PHowarth,1999使用后使用前氣道上皮細胞Jeffery,AsthmaandRhinitisII,2000PHowarth,1999使用激素LABA開瑞坦治療后上皮細胞的修復第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦,30分鐘起效迅速SotoRomam，BravoP.OnsetofactionofLoratadineinSAR.Internalreport,SP第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦糖漿對哮喘的預防作用研究介紹

PREVENTIATRIAL

參與研究者：首都醫(yī)科大學兒科研究所陳育智☆雙盲、安慰劑對照、隨機、多國多中心（26個國家，40多個中心，包括中國首兒所）☆入選12-30個月的患兒，過去一年中至少發(fā)作5次上呼吸道感染（鼻炎、鼻咽炎、急性中耳炎、喉炎或支氣管炎），至少300例可評估的患者☆開瑞坦糖漿組：5mg/5ml，每天一次

（<2歲：2.5mg/2.5ml每天一次）第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究流程300例合格病例隨機安慰劑組開瑞坦糖漿組12個月12個月12個月12個月隨訪（無研究用藥）隨訪（無研究用藥）評價呼吸道病次數(shù)和喘鳴發(fā)作次數(shù)第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究結(jié)果412例合格患兒入選，其中開瑞坦糖漿組204例，安慰劑組208例，兩組平均年齡、性別、種族、既往一年的呼吸道疾病發(fā)生次數(shù)、有無過敏和被動吸煙等特征具有可比性；完成治療期的患者：

開瑞坦組164例、安慰劑組177例；完成治療和隨訪期的患者：

開瑞坦組147例、安慰劑組163例第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四☆試驗開始階段每月發(fā)作次數(shù)平均為0.73次用藥6個月時降至0.47次12個月時降至0.3次☆初步結(jié)果證實開瑞坦長期使用，作為預防用藥，具有降低哮喘發(fā)生率的作用研究結(jié)果－發(fā)作次數(shù)第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究結(jié)果－喘鳴發(fā)作治療期（12月）開瑞坦組和安慰劑組的喘鳴發(fā)作次數(shù)分別為0.8次和1.2次(P=0.001)治療期（12月）發(fā)作喘鳴的患者在隨訪期（12月）中，開瑞坦組和安慰劑組分別為3.7次和4.3次(P<0.05)第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究結(jié)果－安全性在治療和隨訪期，兩組的不良反應發(fā)生率相似，除了安慰劑組有一例患兒因嚴重不良事件退出研究之外，所有的不良反應均為輕度研究顯示開瑞坦組對心血管無不良影響第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦對哮喘氣道炎性作用研究對象：哮喘患者60例，隨機分為治療組和對照組各30例。健康體檢者30例為空白對照組。方法：治療組服開瑞坦10mg/d；對照組服酮替芬1mg/d；療程均為4周。治療前后檢測血清sICAM-1、ECP和肺功能。上海醫(yī)藥2002年第23卷第3期第三十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四結(jié)果：各組間血清sICAM-1、ECP及FEV1%的變化組別例數(shù)sICAM-1（ng/ml）ECP（μg/L）FEV1%健康體驗者302.38±0.354.91±2.2490.23±10.12治療組30治療前11.52±2.1524.85±5.8551.35±5.64治療后4.01±1.7216.73±4.1163.31±5.31對照組30治療前10.12±2.0624.41±6.4350.45±4.17治療后6.71±2.2721.68±4.4257.25±4.24第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四治療過敏性鼻炎療效優(yōu)于特非那定過敏性鼻炎癥狀的改善率53%42%開瑞坦10毫克每天一次(n=73)特非那定60毫克每天二次(n=68)安慰劑(n=74)鼻塞33%13%35%9%55%43%19%流鼻涕鼻后引流%Banovet.al第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四過敏性鼻炎癥狀的改善率33%開瑞坦10毫克每天一次(n=99)阿司咪唑10毫克每天一次(n=100)安慰劑(n=100)前4小時13%8%55%35%17%24小時%治療過敏性鼻炎療效優(yōu)于阿司咪唑第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四有效地防治過敏性支氣管哮喘100806040200100806040200氯雷他定組安慰劑組安慰劑組氯雷他定組第病二人次數(shù)隨訪第病五人次數(shù)隨訪1表示無癥狀2表示輕微癥狀3表示中度癥狀4表示嚴重癥狀1234123412341234JAMA第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦安全性的表現(xiàn)無鎮(zhèn)靜作用無心臟毒性作用無抗膽堿作用不會加強酒精和苯二氮卓藥物的作用第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四9,21位加Cl-增加抗炎活性16位加CH3-降低鹽代謝17位加糠酸酯-活力及穿透力內(nèi)舒拿糠酸莫米松——非氟化強效糖皮質(zhì)激素OOCOCH3CH2ClC=OCH3HOClCH3O第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)舒拿受體親合力最高所測化合物相對親合力0200400600800100012001400MFFPBUDTAADEXSmithCL,KreutnerW.Arzneimittelforschung/DrugResearch.1998;48:956MF-

糠酸莫米松FP-

丙酸氟替卡松BUD-

布地奈德TAA-

曲安縮松DEX-

地塞米松第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四BickelCA,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(suppl1,pt2):S401糠酸莫米松丙酸氟替卡松布地奈德二丙酸倍氯米松曲安縮松

醋酸氫化可的松嗜堿細胞脫顆粒(IC50)嗜酸性粒細胞存活(50%max.減少)糖皮質(zhì)激素7x10-102.5x10-105.9x10-93.0x10-81.0x10-82.5x10-62x10-10

7.0x10-115.9x10-101.0x10-9

3.0x10-91.5x10-7高效抑制細胞因子第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)舒拿治療和預防過敏性鼻炎季節(jié)性過敏性鼻炎常年性過敏性鼻炎起效迅速，療效顯著預防＋治療，有效控制鼻炎癥狀目前唯一被批準用于3歲以上患兒的鼻吸入激素第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

快速----7小時起效BerkowitzRB,etal.AllergyAsthmaProc.1999;20:167使用后的小時數(shù)鼻部癥狀評分減少的平均值3.532.521.510.500123456789101112MFNS200mcg安慰劑*P<0.05與安慰劑對比******第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四*BrannanMD,etal.JAllergyClinImmunol.1996;97(pt3):198020406080100＜0.1%*<2%(USlabeling)11%20%至50%>80%生物利用度(百分比)地塞米松氟尼縮松布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米松內(nèi)舒拿－全身生物利用度最低*第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)舒拿鼻出血率最低內(nèi)舒拿推薦劑量范圍氟替卡松200mcgqd二丙酸倍氯米松400mcgqd布地奈德400mcgqd曲安縮松220mcgqd安慰劑與治療有關(guān)的鼻出血患者發(fā)生氯（％）Schering-PloughCorporation.Dataonfile第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦治療過敏性哮喘60例研究對象：60例輕中度發(fā)作期過敏性支氣管哮喘，且有明顯過敏史、過敏性鼻炎和過敏性皮炎。隨機分成治療組和對照組各30例，兩組對比無明顯差異。方法：兩組均給予小劑量吸入表面激素安得新氣霧劑（倍氯米松）100μg/d作為基本治療,使用14d。A組給予開瑞坦(氯雷他定,先靈葆雅公司生產(chǎn))10mg口服,每日兩次;B組給予安慰劑10mg,每日兩次,總療程為3個月。治療期間禁止使用抗組胺藥物、肥大細胞穩(wěn)定劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及口服激素。暨南大學學報（醫(yī)學版）第22卷第2期第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四結(jié)果:經(jīng)12周治療后,A組患者臨床及評分均有明顯好轉(zhuǎn),統(tǒng)計學處理有顯著性差異(P<0.01);B組患者無顯著性差異(P>0.05)A、B兩組間治療后有顯著性差異(P<0.01),見表1表1兩組治療前后臨床評分比較

*與治療前相比較P<0.01;與B組相比較P<0.01分組治療前治療后A組2.22±1.140.54±0.12*B組2.25±1.122.19±1.05開瑞坦治療過敏性哮喘第五十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

表2兩組治療前后PEF值比較(L/min)

分組治療前治療后A組306±20.45480±40.31*B組308±21.49310±31.16用力呼氣峰流值(PEF)

治療后A組患者PEF值有明顯改善(P<0.01)B組無明顯改善(P>0105)A、B兩組間治療后差異具有顯著意義(P<0.01),見表2與治療前相比較P<0.01;與B組相比較P<0.01*開瑞坦治療過敏性哮喘第五十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四FEV1下降20％的最低藥物劑量(PD20FEV1)值

治療后A組患者顯著升高(P<0．O1)B組無顯著變化(P>005）A、B兩組同治療后差異性顯著(P<0．01)，見表3：兩組治療前后PD20FEV1比較(umo1/L)表3*與治療前相