惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥-王辰教授2013年-3-23-北京

腫瘤與靜脈血栓栓塞癥惡性腫瘤與VTE的發(fā)生密切相關(guān)惡性腫瘤并發(fā)VTE時預(yù)后不良惡性腫瘤并發(fā)VTE時識別困難惡性腫瘤合并VTE的治療有其特點腫瘤患者VTE風(fēng)險評估模型的建立新版指南惡性腫瘤合并VTE的推薦意見第一頁，共31頁。

約50%近端DVT并發(fā)PTE1

80-90%的PTE存在DVT21.PesaventoR,etal.MinervaCardioangiol1997;45:369–3752.GirardP,etal.Chest1999;116:903–908EmbolusMigrationThrombus全方位認(rèn)識VTE觀第二頁，共31頁。致殘率增加致死率增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險增加并發(fā)出血腫瘤治療延遲增加醫(yī)療花費腫瘤患者并發(fā)VTE后果嚴(yán)重第三頁，共31頁。所有VTE患者約20%發(fā)生于腫瘤患者10%特發(fā)性VTE的患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤腫瘤患者新發(fā)VTE風(fēng)險高15%的腫瘤患者有癥狀的VTE腫瘤患者血栓形成的風(fēng)險增加4.1倍接受化療的患者風(fēng)險增加6.5倍腫瘤手術(shù)患者VTE發(fā)生率高達(dá)40％腫瘤與VTE發(fā)生密切相關(guān)HillenAnnOncol2000GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400SPrandoniP.Blood1992;100:3484-8

第四頁，共31頁。惡性腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險高一旦合并VTE，病死率增加2-8倍9%的惡性腫瘤患者死于VTE腫瘤合并VTE死亡風(fēng)險增加4倍猝死患者的尸檢：PTE的檢出率45-55%HillenAnnOncol2000GeertsWHetal.Chest2004;126(3Suppl):338S-400SPrandoniP.Blood1992;100:3484-8

腫瘤患者的VTE風(fēng)險更高第五頁，共31頁。惡性腫瘤合并VTE死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天內(nèi)的死亡幾率

0 20 40 60 80 100 1201401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤NumberofDaysProbabilityofDeath第六頁，共31頁。合并腫瘤的肺栓塞預(yù)后不良

——我們的觀察結(jié)果第七頁，共31頁。惡性腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)率高

腫瘤患者非腫瘤患者VTE初發(fā)風(fēng)險4-6(倍)1VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險3(倍)1術(shù)后VTE風(fēng)險2(倍)1死亡率(伴有VTE)4(倍)1Heitet.al.ArchIntMed2000;160:809-815Prandoniet.al.Blood2002;100:3484-3488;Whiteet.al.ThrombHaemost2003;90:446-455;Sorensenet.al.NewEnglJMed2000;343:1846-1850);Levitanet.al.Medicine1999;78:285-291;Khoranaet.al.

JThrombHaemost2007;5:632-4第八頁，共31頁。腫瘤患者自然病程中VTE的發(fā)生風(fēng)險00.511.522.533.544.5123456DiagnosisChemotherapyHospitalizationRemissionEndofLifeMetastasisAverageRiskTimeRelativeRiskRaoMV,etal.In:KhoranaandFrancis,eds.Cancer-AssociatedThrombosis;2007.第九頁，共31頁。0123456789101112Time(months)0102030RecurrentVTE,%Hazardratio3.2[1.9-5.4]Cancer21%NoCancer7%PrandoniPetal.Blood2002;100:3484-3488.0123456789101112Time(months)0102030MajorBleeding,%Cancer12%NoCancer5%Hazardratio2.2[1.2-4.1]腫瘤伴VTE患者抗凝期間出血風(fēng)險及VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險第十頁，共31頁。VTE風(fēng)險與腫瘤類型SteinPD,etal.AmJMed2006;119:60-68RelativeRiskofVTEinCancerPatientsPancreas BrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder4.543.532.521.510.5VTE的相關(guān)風(fēng)險范圍從1.02到4.34第十一頁，共31頁。SilverIn:TheHematologist-modifiedfromBlomet.al.JAMA2005;293:715VTE風(fēng)險與腫瘤類型01020304050HematologicalLungGastrointestinalBreastDistantmetastases0to3months3to12months1to3years5to10years>15yearsAdjustedoddsratioTypeofcancerTimesincecancerdiagnosis2822.220.34.919.853.514.32.61.13.6Population-basedcase-control(MEGA)studyN=3220consecutivepatientswith1stVTEvsN=2131controlsubjectsCApatients=OR7xVTEriskvsnon-CApatients第十二頁，共31頁。惡性腫瘤患者處于高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)TNF、IL-1血小板的黏著和聚集單核和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TF活化凝血因子VIIa和Xa第十三頁，共31頁。惡性腫瘤血栓形成——發(fā)生機(jī)制第十四頁，共31頁。VTE形成的Virchow’s理論KyrlePA,EichingerSBlood2009;114:1138-1139第十五頁，共31頁。發(fā)生機(jī)制：Virchow’s三要素Geertsetal.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.凝血激活產(chǎn)生促凝血因子雌激素應(yīng)用家族史腎病綜合征輸血易栓癥腫瘤相關(guān)促凝因子細(xì)胞因子促凝反應(yīng)手術(shù)DVT病史腫瘤放療或化療腫瘤直接相關(guān)直接侵蝕中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮

C因子損傷內(nèi)皮高齡>40years制動腫瘤壓迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭癱瘓臥床血液高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮損傷靜脈血流淤滯第十六頁，共31頁。危險因素：腫瘤易發(fā)VTE的三要素Geertsetal.Chest.2004;126(suppl):338S-400S.高齡、種族并存疾病肥胖、感染、肺部疾病腎臟疾病、動脈血栓既往VTE病史遺傳致栓基因突變血小板增高原發(fā)腫瘤的部位（消化道、腦、肺、生殖系、腎臟、血液）疾病分期（診斷后的最初3～6個月腫瘤近期轉(zhuǎn)移）近期大手術(shù)化療激素治療靶向治療促紅細(xì)胞刺激因子治療留置中心靜脈置管患者因素腫瘤因素干預(yù)因素第十七頁，共31頁。手術(shù)與化療增加VTE的發(fā)生風(fēng)險急性損傷血管壁非急性損傷內(nèi)皮組織

抗凝抑制物減少蛋白S、蛋白C和抗凝血酶III減少);

血小板活化18FalangaA.AnnOncol2005;16:696–701.第十八頁，共31頁。腫瘤患者VTE風(fēng)險評估模型19Mandala，M.AnnalsofOncology.2011;22(Supplement6):vi85–vi92.可活動患者化療相關(guān)VTE預(yù)測模型第十九頁，共31頁。VTE風(fēng)險模型評分及VTE發(fā)生率低度風(fēng)險(score=0),0.5%;中度風(fēng)險(score=1–2),2%;高度風(fēng)險(score≥3),7%.20Mandala，M.AnnalsofOncology.2011;22(Supplement6):vi85–vi92.第二十頁，共31頁。CharacteristicDevelopmentCohort

N(%)ValidationCohort

N(%)PvalueAll2,701(100)1,365(100)─AllVTE60(2.2)28(2.1).72Age>65yrPS0-1BMI>351,083(40.1)2,473(91.6)332(12.3)515(37.7)1,242(91)166(12.2).14.54.9StageIVPlateletcount

≥350,000/mm3997(36.9)604(22.4)477(34.9)295(21.6).06.59ESARecentsurgery764(28.3)829(30.7)358(26.2)473(34.7).17.01PS=performancestatus;BMI=bodymassindex;ESA=erythropoiesis-stimulatingagents.KhoranaAAetal.Blood.2008;111:4902-4907VTE預(yù)測評分有效性檢驗第二十一頁，共31頁。RISKSCORE: Low(0) Intermediate(1-2) High(>3)n=374n=842n=149RateofVTE(%)0%1%2%3%4%5%6%7%8%n=734n=1,627n=340Developmentcohort0.3%2.0%Validationcohort0%1%2%3%4%5%6%7%8%n=734n=1,627n=3400.8%1.8%7.1%Developmentcohort0.3%2.0%6.7%Validationcohortn=374n=842n=149VTE預(yù)測評分有效性檢驗KhoranaAAetal.Blood.2008;111:4902-4907第二十二頁，共31頁。23提高預(yù)防意識，有效減少VTEFrancisCW,NEnglJMed2007;356:1438-44第二十三頁，共31頁。所有腫瘤住院患者（臥床≥4天），如無禁忌，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝，并應(yīng)貫穿整個住院期間有VTE既往史的外科腫瘤患者包含下列危險因素麻醉時間＞2小時，晚期癌癥，臥床≥4天，年齡≥60歲在開始血栓預(yù)防之前，應(yīng)確認(rèn)是否有抗凝禁忌：完整病史和體檢，血細(xì)胞計數(shù)（CBC）和血小板計數(shù)凝血酶原時間（PT），活化部分凝血活酶時間（aPTT）腎功能監(jiān)測：肌酐清除率預(yù)防問題第二十四頁，共31頁。合并腫瘤的VTE患者的抗凝治療

先給予3~6月LMWH治療續(xù)以VKA或LMWH終生治療或直至腫瘤被清除第二十五頁，共31頁。隨機(jī)化后天數(shù)05101520250306090120150180210復(fù)發(fā)性VTE(%)風(fēng)險下降52%p=0.0017低分子肝素VKALeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153復(fù)發(fā)性VTE在腫瘤合并VTE治療中，低分子肝素比VKA更有效第二十六頁，共31頁。結(jié)果達(dá)肝素

n=336VKA

n=336p值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fisher’sexacttest.LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153在腫瘤合并VTE治療中，低分子肝素比VKA更安全第二十七頁，共31頁。ACCP9版指南對于腫瘤預(yù)防VTE的建議腫瘤患者對于無VTE危險因素（既往血栓栓塞病史、臥床、激素治療、服用血管再生抑制劑及鎮(zhèn)靜劑）的患者，不建議常規(guī)預(yù)防血栓治療（2B級）。對于有VTE危險因素且出血風(fēng)險較低的實體腫瘤患者，建議應(yīng)用LMWH或LDUH預(yù)防血栓（2B級）。對于留置中心靜脈導(dǎo)管的腫瘤患者，不建議常規(guī)預(yù)防血栓治療（2B級）。28Ho