腎移植及其用藥物治療

腎移植及其用藥物治療腎移植(kidneytransplantation)與透析相結(jié)合已經(jīng)成為治療不可逆慢性腎衰竭的有效措施。為預(yù)防移植后排異反應(yīng)，接受腎移植的患者均應(yīng)終身服用免疫抑制藥，且應(yīng)根據(jù)供受者配型相符程度、免疫抑制藥對受者的療效及副作用制定個體化治療方案，并且術(shù)后不同時期也應(yīng)有不同用藥方案。常用的免疫抑制藥有環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)等。為減少不同藥物的不良反應(yīng)、節(jié)省費用及臨床病情的變化，常常是三種不同作用途徑的藥物聯(lián)合應(yīng)用，即二聯(lián)、三聯(lián)、短期四聯(lián)用藥，方案如下：二聯(lián)用藥：CsA或FK506或硫唑嘌呤幺22)+潑尼松或CsAFK506＋Aza；三聯(lián)用藥：CsA或FK506+AzaMMF+潑尼松；四聯(lián)用藥：CsA或FK506+Aza或MMF+潑尼松+短期使用生物制劑。腎移植術(shù)后3個月內(nèi)，尤其是術(shù)后2~4周內(nèi)，是腎移植成功的關(guān)鍵階段，急性排斥反應(yīng)大部分都發(fā)生在這一時期，為了加強預(yù)防移植腎急性排斥反應(yīng)的效果，移植前就可用藥預(yù)防。目前最常用的抗排異藥物是CsA和糖皮質(zhì)激素。經(jīng)濟(jì)條件許可時，可用FK506替代CsA。如果患者有肝功能異常、慢性肝炎，則宜用MMF替代Aza,FK506替代CsA,以預(yù)防加重肝損害。移植術(shù)后3~6個月，若患者無并發(fā)癥發(fā)生，則進(jìn)入了維持治療期間。此期的免疫治療方案各個移植中心并不相同，往往取決于患者的病情、經(jīng)濟(jì)狀況及腎移植醫(yī)生的臨床用藥經(jīng)驗，大多使用二聯(lián)、三聯(lián)治療。在治療過程中應(yīng)特別注意CsA或FK506的血藥濃度，調(diào)整藥物用量。環(huán)孢素Ciclosporin【適應(yīng)證】用于：(1)預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)，也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD)。(2)經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。【注意事項】(1)本品由乳汁分泌，對哺乳的嬰兒可產(chǎn)生高血壓、腎毒性、惡性腫瘤等潛在危險，故服用本品的母親不得哺乳。(2)下列情況慎用：孕婦、肝腎功能不全者、高鉀血癥、感染、腸道吸收不良和對本品不耐受者等。(3)兒童用量可按或稍大于成人劑量計算。(4)老年人因易合并腎功能不全，故應(yīng)慎用本品。(5)用藥期間，定期檢測肝、腎功能和監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整用藥劑量。還應(yīng)定期檢查血壓、血脂、血鉀和鎂。(6)本品經(jīng)動物實驗證明有增加致癌的危險性。人類也有并發(fā)淋巴癌、皮膚惡性腫瘤的報告，但尚無導(dǎo)致誘變性的證據(jù)。(7)若本品已引起腎功能不全或有持續(xù)負(fù)氮平衡，應(yīng)立即減量或至停用。(8)若發(fā)生感染，應(yīng)立即用抗生素治療，本品亦應(yīng)減量或停用。(9)在預(yù)防治療器官或組織移植排斥反應(yīng)及治療自身免疫性疾病方面，本品的劑量常因治療疾病、個體差異用本品后的血藥濃度不相同而并不完全統(tǒng)一，小兒對本品的清除率較快，故用藥劑量可適當(dāng)加大。【禁忌證】對環(huán)孢素及任何賦形劑過敏者、嚴(yán)重肝腎損害、未控制的高血壓、感染及惡性腫瘤者、孕婦和哺乳期婦女。【不良反應(yīng)】(1)常見厭食、惡心、嘔吐、齒齦增生伴出血、疼痛、約1/3用藥者有腎毒性，可出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮增高，腎小球濾過率減低等腎功能損害、高血壓等。牙齦增生一般在停藥6個月后消失。慢性、進(jìn)行性腎中毒多于治療后約12個月發(fā)生。(2)少見驚厥，其原因可能為本品對腎毒性及低鎂血癥有關(guān)。此外本品尚可引起AST及ALT升高、膽汁郁積、高膽紅素血癥、高血糖、多毛癥、手震顫、高尿酸血癥伴血小板減少、溶血性貧血、四肢感覺異常、下肢痛性痙攣等。此外，有報告本品可促進(jìn)ADP誘發(fā)血小板聚集，增加血栓烷A2的釋放和凝血活酶的生成，增強因子皿的活性，減少前列環(huán)素產(chǎn)生，誘發(fā)血栓形成。(3)罕見胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等。(過敏反應(yīng)一般只發(fā)生在經(jīng)靜脈途徑給藥的患者，表現(xiàn)為面、頸部發(fā)紅，氣喘、呼吸短促等。)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)大多與使用劑量過大有關(guān)，防止反應(yīng)的方法是經(jīng)常監(jiān)測本品的血藥濃度，調(diào)節(jié)本品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴(yán)重不良反應(yīng)的范圍內(nèi)。有報道認(rèn)為如在下次服藥前測得的本品全血谷濃度約為100~200ng/ml,則可達(dá)上述效應(yīng)。如發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即給相應(yīng)的治療，并減少本品的用量或停用?！居梅ê陀昧俊肯铝袆┝糠秶鷥H作為用藥的指南。環(huán)孢素血濃度的常規(guī)監(jiān)測是很重要的，該結(jié)果可用來決定本品的劑量，以達(dá)到預(yù)期的血藥濃度。除了某些情況需靜脈滴注外，對大部分病例，推薦口服治療。(1)成人：①器官移植：采用三聯(lián)免疫抑制方案時，起始劑量一日6~11mg/kg/并根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，根據(jù)血藥濃度每2周減量一日0.5~1mg/kg，維持劑量一日2~6mg/kg,分2次口服。在整個治療過程，必須在有免疫抑制治療經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。②骨髓移植預(yù)防GVHD:移植前一天起先用環(huán)孢素注射液，一日2.5mg/kg,分2次靜脈滴注，待胃腸反應(yīng)消失后(約0.5~1月)，改服本品，起始劑量一日6mg/kg,分2次口服，一月后緩慢減量，總療程半年左右。治療GVHD:單獨或在原用糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用本品，一日2~3mg/kg,分2次口服，待病情穩(wěn)定后緩慢減量，總療程半年以上。③狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征：初始劑量一日4~5mg/kg，分2-3次口服，出現(xiàn)明顯療效后緩慢減量至一日2~3mg/kg，療程3~6月以上。(2)兒童，用量可按或稍高于成人劑量計算?！局苿┡c規(guī)格】環(huán)孢素膠囊：(1)10mg；(2)25mg；(3)50mg；(4)100mg。環(huán)孢素注射液：5ml:250mg。環(huán)孢素口服液(微乳化溶液：50ml:5g。麥考酚嗎乙酯MycophenolateMotetil【適應(yīng)證】用于預(yù)防同種腎移植病人的排斥反應(yīng)及治療難治性排斥反應(yīng)，可與環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素同時應(yīng)用?！咀⒁馐马棥?1)肝臟疾病在酒精性肝硬化志愿者，肝臟實質(zhì)疾病對MPA的糖苷酸化過程相對無影響，嚴(yán)重的膽道損害，如原發(fā)性膽汁性肝硬化，可能對這一過程產(chǎn)生影響。(2)腎臟疾?、賴?yán)重慢性腎功能損害(腎小球濾過率＜25mL/min),病人服用單劑量嗎替麥考酚酯膠囊后，血漿麥考酚酸(MPA)和MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)的曲線下面積，比輕度腎功能損害病人及健康人高，應(yīng)避免使用超過一次1g,一日2次的劑量，并且應(yīng)對這些病人密切觀察。②移植后腎移植功能延遲的病人，平均0~12小時MPA曲線下面積與正?；謴?fù)病人相仿,但MPAG0~12小時曲線下面積前者比后者高2~3倍。對這些腎功能延遲恢復(fù)的病人無需調(diào)整劑量，但應(yīng)被密切觀察。(3)對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)本品可從乳汁中分泌。哺乳婦女不宜用。(4)下列情況慎用肝、腎、心嚴(yán)重功能不全者。(5)接受肝臟同種異體移植的兒童患者安全性及有效性尚未確定。(6)與年輕人相比，老年人可能不良反應(yīng)更多，劑量選擇慎重。⑺在用藥期間宜定期(1~3月)監(jiān)測血象、肝功能等。第一個月每周一次進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)，第二和第三個月每月2次，余下的一年中每月1次。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)＜1.3*109兒)，本品應(yīng)停止或減量使用，并對這些病人密切觀察；本品出現(xiàn)ALT升高不超過正常值3倍且不伴黃疸者可以繼續(xù)用，但應(yīng)追蹤觀察，如不恢復(fù)則需停藥。(8)接受免疫抑制療法的病人常采用聯(lián)合用藥的方式，(9)服用本品作為聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤(特別是皮膚癌)發(fā)生的危險。免疫系統(tǒng)的過度抑制也可能對感染的易感性增加。(10)本品起效時間較長，一般為3~6個月，因此判斷藥物的有效性宜在服用規(guī)定劑量的3個月以后。(11)本品不能與硫唑嘌呤同時使用，對這兩種藥物的同時使用尚未進(jìn)行試驗。(12)妊娠婦女避免使用本品，除非對胎兒潛在益處大于潛在危險。【禁忌證】對麥考酚嗎乙酯和麥考酚酸有超敏反應(yīng)者。麥考酚嗎乙酯靜脈制劑禁用于對聚山梨醇酯80(吐溫80)有超過敏反應(yīng)的患者?！静涣挤磻?yīng)】(1)消化系統(tǒng)：結(jié)腸炎(有時由巨細(xì)胞病毒屬引起)，胰腺炎。(2)免疫抑制紊亂：嚴(yán)重的威脅生命的感染，例如：腦膜炎和感染性心內(nèi)膜炎偶有報道，有證據(jù)表明一定類型的感染如結(jié)核和非典型微生物感染有較高的發(fā)生頻率。(3)呼吸系統(tǒng)：肺間質(zhì)異常，包括致命的肺纖維化少有報道，但在移植后服用麥考酚嗎乙酯膠囊的患者中如出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭等肺部癥狀時，應(yīng)考慮從此方面加以診斷?！居梅ê陀昧俊?1)成人①預(yù)防排斥,應(yīng)于移植72小時內(nèi)開始服用。腎移植病人服用推薦劑量為一次1g，一日2次?？诜酒芬蝗?g比一日3g安全性更好。②治療難治性排斥,在臨床實驗中，治療難治性排斥的首次和維持劑量推薦為一次1.5g，一日2次。(2)如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計數(shù)絕對值＜1.3x109/L),應(yīng)停止或減量。⑶嚴(yán)重腎功能損害：對有嚴(yán)重慢性腎功能損害的病人(腎小球濾過率＜25ml/min/1.73m2),應(yīng)避免超過一次1g，一日2次的劑量(移植后即刻使用除外)。對這些病人應(yīng)仔細(xì)觀察。對移植后腎功能延期恢復(fù)的病人不需要做劑量調(diào)整或遵醫(yī)囑。(4)老人(大于等于65歲)：腎移植病人推薦的常用劑量對老年人是合適的。但要根據(jù)老年患者的實際情況合理調(diào)整給藥劑量?！局苿┡c規(guī)格】嗎替麥考酚酯嬉：(1)250mg；(2)500mg。嗎替麥考酚酯^分散片：(1)250mg；(2)500mg。注射用嗎替麥考酚酯：500mg。他克莫司Tacrolimus【適應(yīng)證】用于預(yù)防肝、腎臟移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，治療肝臟及腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥無法控制的排斥反應(yīng)?！咀⒁馐马棥?1)注射制劑內(nèi)含有聚乙烯氫化蓖麻油，能引起過敏反應(yīng)。(2)較肝功能正常的患者有較高的血藥濃度(相對較長的半衰期和較低的清除率)，需監(jiān)測全血濃度，并需調(diào)整使用劑量。(3)本品幾乎完全代謝，脂溶性高且分子量為822，可預(yù)計無法用透析排除。此外給予單一劑量靜注后，進(jìn)入尿里的藥物小于1％，腎衰患者或腎透析的患者并不需要調(diào)整劑量。但如果是本藥引起的腎功能異常，則需調(diào)整劑量。(4)兩歲以下的兒童患者在用本品前應(yīng)作有關(guān)ENV血清學(xué)方面的檢查。(5)老年人用藥的臨床資料較少，但均提示應(yīng)與其他成人劑量相同。(6)用藥期間應(yīng)監(jiān)測血壓、心電圖、視力、血糖、血電解質(zhì)(尤其是鉀)、肌酐、BUN、尿量、血液學(xué)指標(biāo)、凝集試驗及肝腎功能。如必要應(yīng)降低本品用量。(7)心室肥厚、室間隔增厚及某些少見的心臟病均有報道，通常在藥物減量或停藥后能緩解。這些病例多數(shù)發(fā)生在血藥濃度過高的兒童患者。對于這些高危人群應(yīng)該進(jìn)行超聲心動圖檢查，如病情進(jìn)一步發(fā)展，應(yīng)考慮藥物減量或停藥。(8)對于一些神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥也應(yīng)考慮進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。如發(fā)現(xiàn)患者有視力改變或神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，應(yīng)建議患者不要開車或進(jìn)行危險的操作。(9)避免與環(huán)孢素一起應(yīng)用，因此時環(huán)孢素的半衰期被延長。在從環(huán)孢素?fù)Q用本品治療時，尤其應(yīng)該當(dāng)心，在轉(zhuǎn)換前后均要檢測環(huán)孢素血藥濃度。(10)長時間暴露在陽光下或行日光浴的患者要使用防曬霜。(11)本品會使免疫接種的效果下降，應(yīng)避免使用減毒疫苗。(12)本品能干擾口服避孕藥的代謝，應(yīng)改用其他方式避孕?！窘勺C】對本品或其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏者、妊娠及哺乳期婦女?！静涣挤磻?yīng)】(1)對病毒、細(xì)菌、真菌和/或原蟲感染的易感性增加。(2)整個治療期間都會出現(xiàn)腎功能異常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少)，應(yīng)注意與排斥反應(yīng)區(qū)分。(3)內(nèi)分泌系統(tǒng)：高血糖和糖尿病。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頻發(fā)震顫、頭痛、感覺異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日常活動；其它如不安、焦慮和情緒不穩(wěn)等單獨出現(xiàn)或同時出現(xiàn)。伴肝功能損害者出現(xiàn)重度神經(jīng)癥狀的危險性高，用潛在的神經(jīng)毒藥物和感染都可導(dǎo)致這些癥狀。(5)心血管系統(tǒng)：常出現(xiàn)高血壓，血藥濃度超過25ng/ml時出現(xiàn)肥厚性心肌病，劑量減少或停藥后可以恢復(fù)。(6)血液系統(tǒng)：貧血、凝血、血小板減少、白細(xì)胞增生或減少和全血細(xì)胞減少癥。(7)高血鉀或低血鉀，低血鎂、高血尿酸、胃腸道癥狀如便秘、脫水、肝功能檢查異常和黃疸、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴細(xì)胞增生等?！居梅ê陀昧俊靠诜耗z囊一日2次，于餐前1小時或餐后2~3小時以水服用。如必要可將膠囊內(nèi)容物懸浮于水，經(jīng)鼻飼管給藥。建議劑量只有起始劑量，然后在治療過程中應(yīng)由臨床判定并輔以本品血中濃度的監(jiān)測以調(diào)整劑量。無論是成人還是兒童，本品血藥濃度維持20ng/ml以下均有效。臨床實踐中，術(shù)后早期的2小時藥物谷濃度一般維持在5~20ng/ml。(1)成人①肝移植患者，初始劑量應(yīng)為一日0.1~0.2mg/kg，分2次口服，術(shù)后6小時開始用藥。②腎移植患者，初始劑量應(yīng)為一日0.15~0.3mg/kg，分2次口服，術(shù)后24小時內(nèi)開始用藥。③對傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的排斥反應(yīng)：發(fā)生了排斥反應(yīng)，且對傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的患者，應(yīng)開始給予本品治療，推薦的起始劑量同首次治療方案。④患者由環(huán)孢素轉(zhuǎn)換成本品，本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環(huán)孢素的血藥濃度過高，應(yīng)進(jìn)一步延緩給藥時間。由于本品半衰期長，劑量調(diào)整后需幾天后血藥濃度才能有