自身抗體陰性的自身免疫性肝炎

自身抗體陰性的自身免疫性肝炎，你了解多少？自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或Y-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)。病例女，56歲，2015年11月出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常，當(dāng)時TBIL289mol/L，ALT1200U/L，ALP、GGT也分別5倍左右正常高值，曾予病毒性肝炎、自身抗體等各種檢查，病因不明確，綜合治療1月左右，肝功能正常出院，2016年肝功能復(fù)異常一次，TBIL56mol/L，仍予內(nèi)科保肝治療，2017年肝功能ALT、ALP、GGT等再次出現(xiàn)升高。多次ANA、SMA、KLM-1等抗體陰性，免疫球蛋白正常。最后患者終于接受肝穿刺病理學(xué)檢查。圖1病變匯管區(qū)為主，嚴(yán)重界面炎，橋接樣壞死，周邊細(xì)胞水腫，炎癥細(xì)胞淋巴-漿細(xì)胞浸潤為主，嗜酸細(xì)胞散在，周邊水腫細(xì)胞見玫瑰花結(jié)樣肝細(xì)胞，淋巴細(xì)胞穿入肝細(xì)胞可見，小膽管增生反應(yīng)。圖2Masson染色，匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維增生，形成橋接樣連接。

病理診斷：自身免疫性肝炎，臨床診斷：自身抗體陰性的AIH。自身抗體與AIH大多數(shù)AIH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。病程中抗體滴度可發(fā)生波動，但自身抗體滴度并不能可靠地反映疾病的嚴(yán)重程度。AIH可根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：抗核抗體（ANA）和/或抗平滑肌抗體（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗體（抗-SLA）陽性者為1型AIH；抗肝/腎微粒體抗體-1型（抗LKM-1）和/或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型抗體（抗LC-1）陽性者為2型AIHO臨床上，70%~80%的Ah患者呈ANA陽性，20%~30%呈ASMA陽性（國內(nèi)報道陽性率多低于歐美國家），ANA和/或ASMA陽性者可達(dá)80%~90%。ANA和ASMA為非器官組織特異性自身抗體，在高滴度陽性時支持AIH診斷，低滴度陽性可見于各種肝病甚至正常人。自身抗體陰性AIH血清自身抗體是AIH的免疫學(xué)特征之一，約10%的Ah患者常規(guī)自身抗體檢測呈陰性，該類患者常常血清IgG水平升高幅度較小甚至正常，這給AIH的診斷帶來很大困難，但肝組織學(xué)仍可見界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)改變等AIH特征性改變。因此，疑似自身抗體陰性AIH時強(qiáng)烈建議行肝活檢術(shù)以明確診斷，有時肝組織學(xué)表現(xiàn)是其唯一確診依據(jù)。自身抗體陰性AIH的文獻(xiàn)報道自身抗體陰性AIH引起的急性肝衰竭報道在1%~34%。在一份南美678例的慢性肝病的病因報道中，典型AIH有30例（4%）,6例（1%）為自身抗體陰性AIHO來自日本研究也顯示了相似的比例，有5%的病例缺乏ANA和SMA。一份歐洲的報道有更高的發(fā)生率，在126例不明原因肝病中，他們根據(jù)簡易評分法診斷了43例確診或者很可能的AIH,北美也有一份52例AIH中有19%缺乏ANA或者SMA。

表1兩種AIH的特征比較(來自于CzajaAJ.DigDisSci.2012Mar;57(3):610-24)馬雄團(tuán)隊對自身抗體陰性AIH的認(rèn)識自身抗體陰性AIH在我國并不罕見。他們在167例AIH中發(fā)現(xiàn)了17例自身抗體陰性Ah（17/167,10.2%）。這些患者常規(guī)血清ANA,ASMA,LKM-1和AMA均陰性。隨訪5?26個月，發(fā)現(xiàn)4例出現(xiàn)自身抗體轉(zhuǎn)陽，自身抗體陰性的AIH血清IgG水平較低，且較為常見。而組織學(xué)纖維化分期（S3~S4）高于典型A舊患者。組織學(xué)炎癥壞死并無差異。這類患者予糖皮質(zhì)激素單藥治療或聯(lián)合治療，對免疫抑制劑治療應(yīng)答往往與典型AIH相似。評分系統(tǒng)在自身抗體陰性AIH診斷中的作用對AIH診斷公認(rèn)的是兩個評分系統(tǒng)，一個是簡易的評分系統(tǒng)，包括自身抗體、免疫球蛋白、病理、排除病毒性肝炎4部分，共8分，對自身抗體陰性AIH而言，最多6分仍屬于很可能AIH，無法確診，顯然不是最佳診斷系統(tǒng)。

全面評分系統(tǒng)含15部分，29分，自身抗體最高3分，抗體的評分占比要小得多，更合適自身抗體陰性的AIH，組織學(xué)在全面評分系統(tǒng)中占比5分，因此，疑似自身抗體陰性AIH時強(qiáng)烈建議行肝活檢術(shù)以明確診斷，有時肝組織學(xué)表現(xiàn)是其唯一確診依據(jù)。就如本例患者，對皮質(zhì)激素有效是AIH強(qiáng)烈支持證據(jù)，對自身抗體陰性AIH同樣如此。參考文獻(xiàn):CzajaAJ.Autoantibody-negativeautoimmunehepatitis.DigDisSci.2012Mar;57(3):610-24.WangQX,MaX.Clinicalandhistologicalfeaturesofautoantibody-negativeautoimmunehepatitisinChinesepatients:asinglecenterexperience.JDigDis.2013Apr;14(4):175-80.WangQ