臨床彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分型、形態(tài)學(xué)分類、分子遺傳學(xué)特征、發(fā)病機(jī)理及治療

臨床彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分型、形態(tài)學(xué)分類、分子遺傳學(xué)特征、發(fā)病機(jī)理及治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常見的類型，約占30-40％，亞洲國家多大于40%。DLBCL是一組大細(xì)胞、侵襲性的惡性淋巴瘤，中位發(fā)病年齡65歲，超過一半DLBLC患者可以使用標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案治愈，但大約30％至40％患者會發(fā)展為復(fù)發(fā)/難治性腫瘤。DLBCL可原發(fā)于淋巴結(jié)或胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、縱膈和骨骼等幾乎全身各個(gè)部位。DLBCL也可從惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，比如慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤等。DLBCL分型DLBCL形態(tài)學(xué)分類彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）由大或中等大小的腫瘤性B細(xì)胞組成，可以細(xì)分為中心母細(xì)胞型，免疫母細(xì)胞型和間變型3類。

表2形態(tài)學(xué)分類及特點(diǎn)DLBCL免疫表型DLBCL表達(dá)CD45和CD45泛B細(xì)胞標(biāo)志物如CD20，CD22，CD79a和PAX-5。表面或胞質(zhì)免疫球蛋白可變地存在。其他陽性標(biāo)記物包括CD10，BCL6和BCL2。表3免疫標(biāo)記和頻率圖2DLBCL，GCB亞型:a淋巴瘤細(xì)胞浸潤淋巴結(jié)(H&E)b淋巴瘤細(xì)胞CD20陽性c許多腫瘤細(xì)胞GCET1陽性dMUM1染色陰性圖3DLBCL，ABC亞型:a淋巴母細(xì)胞浸潤淋巴結(jié)(H&E).b淋巴瘤細(xì)胞CD20陽性c許多腫瘤細(xì)胞GCET1陽性dMUM1核染色強(qiáng)陽性圖4DLBCL，雙表達(dá)，a淋巴瘤細(xì)胞浸潤淋巴結(jié)(H&E)b淋巴母細(xì)胞CD20陽性c40%細(xì)胞顯示核MYC陽性d淋巴瘤細(xì)胞BCL2強(qiáng)陽性DLBCL分子遺傳學(xué)特征及發(fā)病機(jī)理近年來，隨著基因芯片技術(shù)和免疫組化技術(shù)的發(fā)展，將DLBCL分為生發(fā)中心型（GCB）和非生發(fā)中心型（non-GCB）兩類。基因表達(dá)分析顯示，t(14;18)

(q32;q21)易位累及bcl-2基因，只見于GCB型。3q27易位累及bcl-6，可見于30%～40%的DLBCL。MYC基因在DLBCL中重排率為10%-15%。DLBCL的分子發(fā)病機(jī)制主要涉及BCL6，BCL2和MYC的重排，最終導(dǎo)致生發(fā)中心細(xì)胞或B細(xì)胞起源的惡性克隆性的轉(zhuǎn)化和擴(kuò)增?；虮磉_(dá)分子分析將DLBCL分為3個(gè)主要亞型-生發(fā)中心B（GCB）DLBCL，活化的B細(xì)胞樣（ABC）DLBCL和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）。圖5在癌癥數(shù)據(jù)庫的體細(xì)胞突變登記目錄中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中50個(gè)突變最多的基因表4

DLBCL的生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）和活化B細(xì)胞樣（ABC）、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）亞型的遺傳損傷概述注：ABC=活化的B細(xì)胞樣，BCR=B細(xì)胞受體，DLBCL=彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，GCB=生發(fā)中心B細(xì)胞樣，PMBL=原發(fā)性縱膈B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL治療根據(jù)疾病不同分型和分期，選擇相應(yīng)的治療方案，常見的聯(lián)合化療組合有：

1、R-CHOP加入抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿和潑尼松；

2、R-ACVBP（利妥昔單抗，多柔比星，環(huán)磷酰胺，長春地辛，博萊霉素和潑尼松）；

3、DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷，潑尼松，長春新堿，環(huán)磷酰胺和多柔比星與利妥昔單抗）；

4、Obinutuzumab（GA101)-CHOP）；目前正處在對DLBCL進(jìn)行精確治療的時(shí)代，其中亞型特異性治療將是第一步，高度選擇性地針對不同的細(xì)胞通路的治療可為利妥昔單抗時(shí)代化療失敗復(fù)發(fā)患者提供希望。DLBCL預(yù)后預(yù)后指數(shù)（NCCNIPI）根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)分為四個(gè)級別：低危0-1分，低中危2-3分，中高危4-5分;高?！?分

表6總生存率影響因素比對注：doublehitlymphoma（DHL，雙打擊淋巴瘤），doubleexpressionlymphoma（DEL，雙表達(dá)淋巴瘤）此外CD37陽性預(yù)測DLBCL生存率明顯提高，優(yōu)于其他GCB-DLBCL預(yù)后因素。GCB和ABC-DLBCL中CD37丟失是R-CHOP耐藥