EB病毒感染相關(guān)性疾病

流行病學(xué)特點感染率占世界人口90%以上初次感染多發(fā)生于年幼兒，可無任何臨床表現(xiàn)。但在少數(shù)兒童尤其年長兒和年輕人可發(fā)生傳染性單核細(xì)胞增多癥、EBVAHS、重癥傳單部分?jǐn)y帶者于多年后可出現(xiàn)一系列EBV相關(guān)疾?。篊AEBV、EBVAHS、多種惡性腫瘤現(xiàn)在是1頁\一共有42頁\編輯于星期五生物學(xué)特點線性雙鏈DNA病毒編碼約100個基因,其中編碼殼抗原(VCA)、早期抗原（EA）、核抗原（EBNA）的基因尤為重要。感染方式：潛伏感染、裂解復(fù)制感染現(xiàn)在是2頁\一共有42頁\編輯于星期五裂解復(fù)制感染阻斷感染細(xì)胞正常周期，持續(xù)S期狀態(tài)，病毒大量復(fù)制，VCA、EA充分表達并抗體產(chǎn)生，EBV特異性殺傷T細(xì)胞生成并破壞被感染細(xì)胞，致使EBNA1暴露，并于恢復(fù)期產(chǎn)生抗體。同時T淋巴細(xì)胞活化釋放各種炎性因子破壞組織產(chǎn)生各種合并癥?，F(xiàn)在是3頁\一共有42頁\編輯于星期五潛伏感染病毒隨被感染細(xì)胞周期復(fù)制，S期僅復(fù)制一次，分裂并產(chǎn)生子代個體。表達EBNAs、LMPs基因，前者尤其EBNA2與病毒復(fù)制及細(xì)胞永生有關(guān)，后者尤其LMP1是潛在致癌基因，與細(xì)胞增殖和生長調(diào)控有關(guān)。現(xiàn)在是4頁\一共有42頁\編輯于星期五StraathofKC,BollardCM,RooneyCM,etal.ImmunotherapyforEBVassociatedcancersinchildren.Oncologist,2003,8(1):83-98現(xiàn)在是5頁\一共有42頁\編輯于星期五EBV感染的檢測特異的血清學(xué)實驗測定EBV相關(guān)抗體EBV相關(guān)蛋白質(zhì)和基因組的檢測免疫熒光、組化和Western印跡雜交方法檢測LMPs；EBER1/2是潛伏感染細(xì)胞內(nèi)表達最豐富的病毒RNA，通過原位雜交方法可用于潛伏感染診斷；實時PCR檢測病毒DNA拷貝數(shù)。EBV基因組陽性細(xì)胞系的建立現(xiàn)在是6頁\一共有42頁\編輯于星期五現(xiàn)在是7頁\一共有42頁\編輯于星期五現(xiàn)在是8頁\一共有42頁\編輯于星期五急性感染

傳單T細(xì)胞產(chǎn)生抗EBV感染的B細(xì)胞的免疫反應(yīng)是各種臨床癥狀的基礎(chǔ)。本質(zhì)為自限性的淋巴增殖性疾病，外周血異淋多數(shù)是細(xì)胞毒T細(xì)胞。機體通過各種途徑殺傷病毒但不能完全消滅，EBV可在B中長期潛伏?，F(xiàn)在是9頁\一共有42頁\編輯于星期五傳單—臨床表現(xiàn)潛伏期4-7周發(fā)熱(89%)、咽炎(78%)、頸部淋巴結(jié)腫大(94%)、脾臟腫大(49%)、肝臟腫大(6%)、黃疸(4%)及皮疹(7%)對氨卞青霉素或阿莫西林的高敏狀態(tài)嚴(yán)重并發(fā)癥：脾破裂、上氣道阻塞、間質(zhì)性肺炎、腦炎、HLH等現(xiàn)在是10頁\一共有42頁\編輯于星期五急性感染

致死性傳單/X連鎖淋巴增殖綜合征T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)缺陷導(dǎo)致無法控制的B細(xì)胞增殖，造成許多器官中出現(xiàn)壞死，以及化學(xué)因子介導(dǎo)的炎性血管損傷。XLP與SH2-區(qū)域編碼的基因發(fā)生突變致EBV感染后出現(xiàn)難以控制的T、B細(xì)胞多克隆增生?，F(xiàn)在是11頁\一共有42頁\編輯于星期五急性感染

致死性傳單/X連鎖淋巴增殖綜合征主要表現(xiàn)為重癥傳單：肝、脾、肺、腦、血液、心臟VAHS、存活者可患獲得性低丙種球蛋白血癥IgG減低IgM/IgA升高、淋巴瘤?，F(xiàn)在是12頁\一共有42頁\編輯于星期五現(xiàn)在是13頁\一共有42頁\編輯于星期五中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變兒童發(fā)病率較高小腦炎、腦膜腦炎、橫貫性脊髓炎、顱神經(jīng)炎等。病理生理機制不清,可能與病毒的直接侵入以及由此引起的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)有關(guān)。有報道從EBV腦炎患兒腦脊液中分離出EBV,說明EBV直接侵入可能是EBV腦炎的發(fā)病機制之一現(xiàn)在是14頁\一共有42頁\編輯于星期五中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變急性出血性腦白質(zhì)炎（Hurst‘s病）是一嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變，通常產(chǎn)生于普通健康人群非特異性呼吸道感染后，臨床以進行性神經(jīng)系統(tǒng)異常為特點，周圍血管出血，血管壁壞死，腦實質(zhì)廣泛壞死區(qū)，

現(xiàn)在是15頁\一共有42頁\編輯于星期五A:T2加權(quán)頸髓、腦干、小腦、間腦、中腦、丘腦廣泛高信號B-D：壓水相和T1加權(quán)示腦干、小腦異常信號伴彌漫腦實質(zhì)對比度增強，主要見于軟腦膜。E-F：T2普通片和T1增強后，位于小腦、小腦蚓上表面的軟腦膜信號明顯增強。腦積水和腦室擴大現(xiàn)在是16頁\一共有42頁\編輯于星期五血管炎現(xiàn)在是17頁\一共有42頁\編輯于星期五脈絡(luò)膜炎現(xiàn)在是18頁\一共有42頁\編輯于星期五急性感染

Gianotti-Crosti綜合征原發(fā)EBV感染發(fā)生于兒童的特征性的濕疹性皮炎面部、臀部、肢體包括手掌和足跟對稱分布伴乏力、低熱、淋巴結(jié)腫大、肝大良性自限性經(jīng)過肉色、粉紅、紅色，丘疹、斑疹或丘皰疹，1-10mm不等，有時可發(fā)展為瘀斑和紫癜?，F(xiàn)在是19頁\一共有42頁\編輯于星期五現(xiàn)在是20頁\一共有42頁\編輯于星期五EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征病理生理：EBV感染所致CD8+T細(xì)胞的異常增殖及其激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞因子大量釋放產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥或稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴?，F(xiàn)在是21頁\一共有42頁\編輯于星期五EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征急性EBV-HLH時,由于被EBV感染的B細(xì)胞數(shù)量較少,有可能延遲了EBV特異性殺傷T細(xì)胞的出現(xiàn)及功能成熟,因而被EBV感染的淋巴細(xì)胞增殖、活化,釋放細(xì)胞因子,激活單核巨噬系統(tǒng)吞噬血細(xì)胞及浸潤組織器官造成免疫損傷。慢性EBV-HLH通常感染T/NK細(xì)胞?，F(xiàn)在是22頁\一共有42頁\編輯于星期五EBV-HLH

造血系統(tǒng)骨髓中以大顆粒淋巴細(xì)胞為特征可見吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象現(xiàn)在是23頁\一共有42頁\編輯于星期五*早期噬血并不常見,與臨床嚴(yán)重程度不相平行,晚期陽性率高,故需多次多部位骨穿.25%患者確診時可無噬血細(xì)胞.現(xiàn)在是24頁\一共有42頁\編輯于星期五EBV-HLH

肝臟受累肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度增高或膽紅素增高，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥。凝血功能紊亂：凝血與抗凝均可異常。

現(xiàn)在是25頁\一共有42頁\編輯于星期五EBV-HLH

中樞異常MRI具有早期診斷意義。CSF可有蛋白升高，細(xì)胞數(shù)增加，以淋巴單核為主?，F(xiàn)在是26頁\一共有42頁\編輯于星期五Intheendoneurialspace,manyMacrophagesarevisibleOnemacrophageislabeledbySilvergranules,itislocatedinSchwanncellcytoplasm,whichislabeledbygoldparticles.(MSnormalmyelinsheath)現(xiàn)在是27頁\一共有42頁\編輯于星期五Severerarefactionofnervefibers.AMacrophagehaspenetratedaSchwanncell;themyelinsheathsarebeginningtobedestroyed.AmacrophagedissociatestheMyelinsheath.Schwann-cellcytoplasm.現(xiàn)在是28頁\一共有42頁\編輯于星期五A:硬膜下滲出,多處壞死(CT)B:大片高信號融合區(qū)(T2加權(quán))C:對稱性小腦白質(zhì)的壞死現(xiàn)在是29頁\一共有42頁\編輯于星期五A:(MRI)T2加權(quán)白質(zhì)局部高信號B:(MRI)1年后同一患者白質(zhì)和皮質(zhì)萎縮現(xiàn)在是30頁\一共有42頁\編輯于星期五(MRI)小腦T1加權(quán),

小箭頭示軟腦膜增強,寬箭頭血管周圍間隙增強(淋巴)細(xì)胞及噬血細(xì)胞浸潤現(xiàn)在是31頁\一共有42頁\編輯于星期五T2加權(quán)MRI,小腦高密度(繼發(fā)脫髓鞘)現(xiàn)在是32頁\一共有42頁\編輯于星期五CAEBV過去的研究證實CAEBV患者EBV特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）活性缺陷CAEBV患者所表達的LMP1通過白介10對T細(xì)胞具有免疫抑制作用；CAEBV患者在調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞激活或增殖方面存在缺陷，導(dǎo)致EBV特異性CD8T細(xì)胞數(shù)量的減少現(xiàn)在是33頁\一共有42頁\編輯于星期五CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)Straus1988診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）以原發(fā)EBV感染起病的嚴(yán)重病變持續(xù)超過6個月，伴隨明顯的EBV抗體滴度的升高。VCAIgG》5120，EAIgG》640，或EBNAIgG《2，2）主要器官受累的組織學(xué)證據(jù)如間質(zhì)性肺炎、某些骨髓細(xì)胞的低增生，葡萄膜炎、淋巴結(jié)炎、持續(xù)性肝炎或脾大。3）感染組織中EBV數(shù)量增加。然而很多病歷無法滿足上述指標(biāo)，或滴度不足、或僅有皮疹如蟲咬性皮炎或種痘樣水皰病而無臟器受累。現(xiàn)在是34頁\一共有42頁\編輯于星期五CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)Richarson標(biāo)準(zhǔn)：慢性反復(fù)傳單癥狀持續(xù)1年以上。EBV抗體EA上升和/或EBNA下降。無原發(fā)性免疫缺陷或近期感染可解釋的目前狀況。為臨床方便1993年倉繁隆信簡化該標(biāo)準(zhǔn)：超過半年高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，慢性肝炎，或全血細(xì)胞或部分血細(xì)胞減少等癥狀，由EBV所致淋巴增殖綜合征即可診斷?，F(xiàn)在是35頁\一共有42頁\編輯于星期五CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)1999年Kawa提出：慢性或反復(fù)發(fā)作性傳單樣綜合征持續(xù)3個月以上。異常EBV抗體譜：抗EBV-VCA抗體和抗EA抗體滴度升高（EBV-VCAIgG滴度1:1280或更高），缺乏抗EBNA抗體，或兩者均有。無原發(fā)性免疫異常的證據(jù)。外周血單個核細(xì)胞EBV基因組存在（PCR）發(fā)熱、肝脾大、肝功損害和全血細(xì)胞減少提示嚴(yán)重病歷，預(yù)后不良。現(xiàn)在是36頁\一共有42頁\編輯于星期五CAEBV診斷高滴度EBV抗體并非總是CAEBV感染診斷的先決條件。通過實時PCR測定單個核細(xì)胞中病毒載量對診斷和療效的監(jiān)測非常有意義。建議單個核細(xì)胞中載量超過102.5拷貝/μgDNA用于CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)。HiroshiKimura,YoHoshino,etal.ClinicalandvirologiccharacteristicsofchronicactiveEpstein-Barrvirusinfection.Blood,15July2001:98,2,280-286.現(xiàn)在是37頁\一共有42頁\編輯于星期五CAEBVT細(xì)胞型：感染的T細(xì)胞被激活，釋放炎性因子（γ干擾素、IL-6、TNF-α），導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥和發(fā)熱，并誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞—高滴度EBV抗體，高IgG水平（高于NK細(xì)胞型）。NK細(xì)胞型：蟲咬性皮炎、高IgE，原因不清，預(yù)后較T細(xì)胞型好?，F(xiàn)在是38頁\一共有42頁\編輯于星期五口咽部EBV感染幼稚B細(xì)胞，表達全部潛伏蛋白（潛伏3型），由此使B細(xì)胞激活、增殖，并移動至淋巴濾泡形成生發(fā)中心。EBNA3和LP被下調(diào)，僅EBNA1和LMPs表達（潛伏2型）。LMPs表達使B細(xì)胞在生發(fā)中心的反應(yīng)中存活下來并成為靜止期記憶B細(xì)胞記憶B細(xì)胞進入血循環(huán)，其它EBV蛋白的下調(diào)使EBV在B細(xì)胞中持續(xù)存在并逃避宿主免疫反應(yīng)，EBNA1在分裂的B細(xì)胞中周期性表達使病毒基因組被分配到每一個子細(xì)胞中（潛伏1型）當(dāng)B細(xì)胞再循環(huán)至口咽部，成熟B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞可能觸發(fā)EBV進入裂解期，病毒復(fù)制，釋放入唾液感染新的宿主或同一宿主中未感染的B細(xì)胞?，F(xiàn)在是39頁\一共有42頁\編輯于星期五治療急性感染：更昔落韋、丙球、激素到目前為止CAEBV的治療尚未確定，抗病毒和免疫調(diào)節(jié)如更昔落韋、阿昔、阿糖、干擾素、白介2過繼病毒特