黏多糖貯積癥Ⅰ型診療專家共識(shí)

最新：黏多糖貯積癥Ⅰ型診療專家共識(shí)摘要黏多糖貯積癥Ⅰ型是1種由于編碼α-L-艾杜糖苷酶的基因變異所致的罕見常染色體隱性遺傳病。本病可累及多系統(tǒng)、多器官，臨床表現(xiàn)差異較大，病程呈進(jìn)行性進(jìn)展，早期診斷、早期治療可減緩疾病進(jìn)展，提高患兒生存質(zhì)量。為規(guī)范黏多糖貯積癥Ⅰ型的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中國罕見病聯(lián)盟和中華兒科雜志編輯委員會(huì)基于國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究成果，結(jié)合我國臨床現(xiàn)狀及從業(yè)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，共同制定黏多糖貯積癥Ⅰ型診療專家共識(shí)（2022）。黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）Ⅰ型是由于編碼α-L-艾杜糖苷酶（a-L-iduronidase，IDUA）的基因變異，導(dǎo)致機(jī)體IDUA酶活性缺乏或降低，從而使體內(nèi)黏多糖（又稱糖胺聚糖，glycosaminoglycan，GAG）不能完全降解而貯積在細(xì)胞溶酶體中，引起受累組織、器官功能障礙所致的一種溶酶體貯積癥，呈常染色體隱性遺傳。本病可累及多系統(tǒng)、多器官，臨床表現(xiàn)差異較大，病程呈進(jìn)行性進(jìn)展，具有較高致殘率，嚴(yán)重者未及時(shí)治療可致早期死亡。而早期診斷、早期治療可減緩疾病進(jìn)展，提高患兒生活質(zhì)量。隨著酶學(xué)、基因檢測(cè)技術(shù)在臨床的普及，MPSⅠ型的確診率顯著提高，但臨床仍存在早期診斷和分型困難以及治療管理欠規(guī)范等問題。為進(jìn)一步提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)本病的認(rèn)識(shí)水平，規(guī)范MPSⅠ型的診療，有效改善患兒預(yù)后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中國罕見病聯(lián)盟和中華兒科雜志編輯委員會(huì)于2021年11月始采用德爾菲法，組織相關(guān)專家多次討論，基于國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究成果，結(jié)合我國臨床現(xiàn)狀及從業(yè)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，共同制定黏多糖貯積癥Ⅰ型診療專家共識(shí)（以下簡稱本共識(shí)）。一、流行病學(xué)MPSⅠ型首次報(bào)道于1919年，是最早被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的MPS亞型。世界范圍內(nèi)MPSⅠ型的總體發(fā)病率為0.69/10萬~1.66/10萬，歐美地區(qū)發(fā)病率相對(duì)高于亞洲國家和地區(qū)。我國華東、華南地區(qū)MPSⅠ型在MPS中的占比分別為16%和12%。二、臨床分型及臨床表現(xiàn)依病情嚴(yán)重程度，可將MPSⅠ型分為重型（Hurler綜合征），中間型（Hurler-Scheie綜合征）和輕型（Scheie綜合征）。重型也稱經(jīng)典型，多在1歲內(nèi)發(fā)病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累明顯，有發(fā)育落后和倒退；輕型發(fā)病偏晚，智力和身高正常；中間型智力可在臨界值或者落后，也可正常。一般發(fā)病越早，表型越重，病情進(jìn)展快。無論哪種亞型，均表現(xiàn)為多器官受累的慢性進(jìn)行性病程。顱面及外觀：患兒出生時(shí)臀背部、四肢常有大片、多處蒙古斑，2歲左右即可見明顯面容粗糙，特征包括皮膚厚，汗毛長；頭大，舟型頭，頭發(fā)濃密粗糙，發(fā)際低，頸短；前額突出，眉毛濃密，眼睛凸出，眼瞼腫脹；鼻梁低平，鼻孔上翻，鼻翼較厚；嘴唇闊而厚，舌大，易伸出口外；牙齦增生，牙齒細(xì)小且間距寬；耳垂厚。部分患兒身高早期可能超過同齡兒童平均身高。3歲后，線性生長明顯減慢，導(dǎo)致身材矮小。骨骼和關(guān)節(jié)：患兒均有進(jìn)行性骨骼發(fā)育不良。1歲左右胸腰椎后凸逐漸明顯，也可出現(xiàn)其他脊柱異常（脊椎滑脫、齒狀突發(fā)育不良、脊柱側(cè)凸等）、顱骨異常（J形蝶鞍、顱骨增厚）。大、小關(guān)節(jié)均可被累及，出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，如肩關(guān)節(jié)上舉受限、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、膝關(guān)節(jié)屈曲僵硬、手指彎曲僵硬（爪形手）等。呼吸系統(tǒng)：黏多糖貯積可導(dǎo)致扁桃體和腺樣體肥大，氣道狹窄，聲帶增厚，同時(shí)舌大?；純撼Ｓ新詮?fù)發(fā)性鼻炎，睡眠打鼾，慢性阻塞性呼吸暫停，易反復(fù)呼吸道感染。由于聲音傳導(dǎo)性障礙和（或）感音性障礙、慢性中耳炎，患兒常有聽力缺陷。消化系統(tǒng)：常見腹部膨隆，肝脾增大，臍疝和腹股溝疝，偶有腹瀉和便秘。疝氣即使手術(shù)修復(fù)仍易復(fù)發(fā)。心血管系統(tǒng)：大部分患兒的心臟累及發(fā)生在疾病后期，表現(xiàn)為瓣膜病。黏多糖貯積在二尖瓣、主動(dòng)脈瓣和三尖瓣，可導(dǎo)致心律失常、左心室肥厚、心力衰竭。少數(shù)患兒在疾病早期表現(xiàn)為心肌病和心內(nèi)膜彈力纖維增生癥。隨年齡增大，可進(jìn)展為冠狀動(dòng)脈疾病、肺動(dòng)脈高壓。二尖瓣關(guān)閉不全是重型MPSⅠ型最常見的瓣膜病。神經(jīng)系統(tǒng)：重型患兒在1歲左右即表現(xiàn)為智力落后，智力水平為2~4歲，隨后緩慢倒退至嚴(yán)重智力障礙?；純撼３霈F(xiàn)交通性腦積水和腕管綜合征，大齡兒童可出現(xiàn)寰樞椎不穩(wěn)、脊髓受壓。眼：患兒早期即有角膜混濁，進(jìn)展后可出現(xiàn)開角型青光眼、視網(wǎng)膜變性、視神經(jīng)壓迫。視網(wǎng)膜變性可導(dǎo)致周邊視野缺失及夜盲癥。角膜混濁、視網(wǎng)膜變性、視神經(jīng)壓迫和萎縮、腦積水造成的皮層損傷，可能導(dǎo)致失明。經(jīng)典型MPSⅠ型患兒的自然病史為：出生時(shí)大部分有蒙古斑，嬰兒早期出現(xiàn)臍疝或腹股溝疝，1歲前反復(fù)上呼吸道感染。常于1歲左右出現(xiàn)胸腰椎后凸，進(jìn)行性骨發(fā)育不良及關(guān)節(jié)病。逐漸表現(xiàn)出嚴(yán)重智力障礙，心肺受累，聽力喪失和角膜混濁。中位確診年齡約為10月齡；如未及時(shí)治療，患兒多于10歲內(nèi)死亡。三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查1.IDUA酶活性檢測(cè)：是MPSⅠ型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，IDUA酶活性顯著低于正常水平具有確診意義。檢測(cè)樣本包括外周血白細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、干血紙片等。檢測(cè)方法主要為四甲基傘形酮底物熒光定量法或串聯(lián)質(zhì)譜法。但應(yīng)注意IDUA基因的假性缺陷可能導(dǎo)致酶活性檢測(cè)呈假陽性，需注意排除，應(yīng)結(jié)合尿GAG檢測(cè)和IDUA基因檢測(cè)以明確診斷。已知的可致酶活性顯著降低的假性IDUA基因變異有c.235G>A、c.246C>G、c.667G>A、c.787A>T、c.965T>A、c.1081G>A、c.1757C>T等。2.IDUA基因檢測(cè)：主要采用Sanger測(cè)序或二代基因測(cè)序技術(shù)?？赏ㄟ^提取靜脈血、干血紙片樣本或組織標(biāo)本的DNA進(jìn)行基因檢測(cè)。若發(fā)現(xiàn)1個(gè)已知致病變異和1個(gè)意義未明的變異、2個(gè)意義未明的變異，則需結(jié)合IDUA酶活性及尿GAG檢測(cè)等明確診斷。已報(bào)道355種IDUA基因變異類型。不同地區(qū)及人種IDUA基因變異類型有差異，c.1205G>A、c.208C>T、c.1598C>G多見于大多數(shù)歐洲國家以及美洲、澳洲國家。我MPSⅠ型患兒IDUA基因報(bào)道較多的變異有c.236C>T、c.1037T>G。IDUA基因變異類型與表型高度相關(guān)。無義變異或移碼變異的純合子或復(fù)合雜合子可致IUDA酶活性完全喪失，表現(xiàn)為重型。亞重型患兒通常至少帶有1個(gè)錯(cuò)義變異。c.1029C>G、c.1960T>G、c.1960T>C、c.590-7G>A變異與亞重型MPSⅠ型相關(guān)。亞洲人群中較為常見的重型、亞重型相關(guān)變異分別為c.1190-1G>A、c.266G>A。3.尿GAG檢測(cè)：MPSⅠ型患兒尿GAG硫酸皮膚素和硫酸類肝素水平可顯著增高。尿GAG定量還可作為生物標(biāo)志物用于造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）和酶替代治療（enzymereplacementtherapy，ERT）的治療效果評(píng)估。尿GAG定性檢測(cè)常用甲苯胺藍(lán)斑點(diǎn)法和醋酸纖維薄膜雙向電泳或瓊脂糖凝膠電泳法；定量檢測(cè)常用改良的1，9-二甲基亞甲藍(lán)-Tris比色法進(jìn)行尿GAG濃度及GAG/肌酐定量分析。4.其他輔助檢查：（1）骨骼X線檢查包括①肋骨：近脊柱端干骺端增寬呈“括弧狀”，遠(yuǎn)端肋骨明顯增寬呈“飄帶狀”，鎖骨近端增寬。②椎體：第2頸椎齒狀突發(fā)育不良，胸腰椎后側(cè)凸畸形，椎體形狀扁平、不規(guī)則或前緣鳥喙?fàn)町惓?。③骨盆：髖臼淺、髖外翻、股骨頭發(fā)育不良。④長骨：骨干變短、不規(guī)則，遠(yuǎn)端增寬，骨髓腔增寬。⑤雙手：掌骨近端呈子彈頭狀，尺橈骨遠(yuǎn)端呈“V”形。⑥頭顱：顱骨增厚，舟狀頭，蝶鞍J形。（2）頭顱CT或磁共振成像典型表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)小的囊狀改變，其他包括腦室增寬和腦積水等。（3）心電圖改變包括心動(dòng)過速、心肌肥厚、心律失常等。（4）超聲心動(dòng)圖可見瓣膜病變（依次為二尖瓣、主動(dòng)脈瓣、三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣）、心肌肥厚，晚期見充血性心力衰竭等。（5）眼科檢查可見不同程度的角膜混濁、眼壓增高。（6）聽力測(cè)試可見不同程度的聽力受損。（7）腹部超聲檢查可見肝脾腫大。四、診斷流程及鑒別診斷1.診斷流程（圖1）：基于臨床表現(xiàn)、體征或骨骼X線檢查疑診MPSⅠ型的患兒，可行尿GAG定性或定量、IDUA酶活性檢測(cè)、IDUA基因檢測(cè)，確定致病變異類型。由于二代測(cè)序在臨床應(yīng)用的普及，常有疑似患兒先通過二代測(cè)序檢出IDUA基因變異，如不能確定為雙等位基因的致病變異，則需進(jìn)行IDUA酶活性檢測(cè)，若IDUA酶活性正常，可排除MPSⅠ型。2.鑒別診斷：MPSⅠ型主要需與MPSⅡ型、MPSⅣA或ⅣB型、MPSⅥ型、MPSⅦ型以及黏脂貯積癥Ⅱ型和Ⅲ型等進(jìn)行鑒別診斷，除MPSⅡ型為X連鎖隱性遺傳外，其余皆為常染色體隱性遺傳。特異性酶活性缺乏及致病基因位點(diǎn)的不同是鑒別診斷的關(guān)鍵（表1）。此外，以骨骼改變?yōu)橹?，尚需與其他遺傳性骨病、骨關(guān)節(jié)病相鑒別。五、治療MPSⅠ型治療方法主要包括HSCT、ERT及對(duì)癥支持治療。早診斷、早治療及多學(xué)科管理策略是改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。確診后宜盡快行多學(xué)科評(píng)估，結(jié)合基因型及臨床表現(xiàn)，明確臨床分型，并制定個(gè)體化治療方案。（一）特異性治療1.HSCT：HSCT是重型MPSⅠ型患兒的重要治療手段。通常對(duì)年齡≤2.5歲的重型患兒應(yīng)首選HSCT，以防止認(rèn)知功能進(jìn)一步損傷；對(duì)年齡>2.5歲的重型患兒或亞重型患兒，經(jīng)多學(xué)科評(píng)估移植風(fēng)險(xiǎn)及獲益后，亦可考慮HSCT。MPSⅠ型重型患兒經(jīng)HSCT后遠(yuǎn)期預(yù)后顯著改善，國外資料顯示HSCT10年生存率可達(dá)83%，可顯著降低頸脊髓壓迫或嚴(yán)重腦積水等中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其療效明顯優(yōu)于單純ERT組及未治療組。國內(nèi)研究顯示，MPS患兒經(jīng)HSCT后3年總生存率為84.8%，移植后關(guān)節(jié)活動(dòng)度、呼吸道阻塞、肝脾腫大和傳導(dǎo)性聽力障礙等明顯改善。但HSCT對(duì)已發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟瓣膜病、骨骼病變、角膜混濁、神經(jīng)性聽力障礙等無明顯改善作用。隨著生存期的延長，部分成年患者可出現(xiàn)抑郁、多動(dòng)等心理障礙。HSCT亦存在供體來源稀缺、移植物抗宿主病、移植物排斥以及危及生命的嚴(yán)重感染或出血等風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)供體選擇、預(yù)處理方案、移植物抗宿主病的預(yù)防等可參考國內(nèi)外造血干細(xì)胞移植相關(guān)指南和共識(shí)。2.ERT：重組人α-L-艾杜糖苷酶（注射用拉羅尼酶濃溶液），簡稱拉羅尼酶，MPSⅠ型的特異性治療。非重型患兒經(jīng)ERT長期治療可緩解全身軀體癥狀，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度、縮小肝脾體積、緩解呼吸道梗阻、穩(wěn)定心臟瓣膜病和角膜混濁，改善身高增長。但該藥物不能透過血腦屏障，不能阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步損傷。所有MPSⅠ型患兒均可從ERT中獲益，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)受累的非重型患兒獲益最大。重型患兒在HSCT等待期及移植后8~12周可考慮ERT聯(lián)合治療。拉羅尼酶的推薦劑量為100U/kg，生理鹽水稀釋，緩慢靜脈輸注，持續(xù)3~4h，每周1次，長期治療。推薦初始輸注速率2U/（kg·h），如能夠耐受，可每15分鐘增量1次，直至最大輸注速率32U/（kg·h）。最常見的不良反應(yīng)為輸液相關(guān)反應(yīng)，可通過減緩輸注速率、使用抗組胺藥和（或）解熱劑進(jìn)行預(yù)防或治療。治療后應(yīng)定期隨訪監(jiān)測(cè)，評(píng)估治療效果（表2）。（二）對(duì)癥治療MPSⅠ型常累及多系統(tǒng)、多器官，呈進(jìn)行性加重。一旦診斷，應(yīng)組織多學(xué)科專家參與評(píng)估和管理。進(jìn)行性的腦積水、頸脊髓壓迫、脊柱彎曲、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、心臟瓣膜病、角膜混濁等并發(fā)癥，需要進(jìn)行腦積水分流術(shù)、脊髓壓迫松解術(shù)、脊柱矯形、髖關(guān)節(jié)矯形術(shù)、心臟瓣膜置換術(shù)、角膜移植等對(duì)癥干預(yù)。脊柱后凸是MPSⅠ型患兒常見表現(xiàn)，早期可給予支具、止痛等治療，必要時(shí)于兒童期（5~13歲）手術(shù)矯正。少數(shù)患兒在HSCT及ERT后角膜混濁仍進(jìn)行性加重，在排除視網(wǎng)膜病及視神經(jīng)病變后可考慮角膜移植。反復(fù)發(fā)作的中耳炎可行鼓膜置管術(shù)。斜疝、腺樣體肥大、呼吸道梗阻等給予對(duì)癥治療。六、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷MPSⅠ型呈常染色體隱性遺傳，對(duì)先證者及其直系親屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)。高危家庭再生育時(shí)可進(jìn)行產(chǎn)前診