危重癥與抗菌藥物使用

危重病人？存在威脅生命的高風(fēng)險疾病的病人經(jīng)過恰當(dāng)?shù)闹委熡锌赡芑謴?fù)現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期六

是指嚴重膿毒癥患者在給予足量補液后仍無法糾正持續(xù)的低血壓，或血壓下降超過基礎(chǔ)值40mmHg，伴有組織低灌注

又稱重癥感染，是指膿毒癥伴器官功能障礙或衰竭

是感染因素引起的全身炎癥反應(yīng)，嚴重時可導(dǎo)致器官功能障礙和（或）循環(huán)衰竭膿毒性休克膿毒癥嚴重膿毒癥相關(guān)概念現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期六膿毒癥特點全身炎癥反應(yīng)嚴重感染最終導(dǎo)致

MODS病理過程和規(guī)律特殊，與原發(fā)疾病無關(guān)血培養(yǎng)有或無陽性結(jié)果可出現(xiàn)在各種臨床危重癥疾病過程中現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期六

相關(guān)概念

MODS是指機體遭受嚴重創(chuàng)傷、休克、感染及大手術(shù)等急性損害24小時后，同時或相繼出現(xiàn)兩個或兩個以上系統(tǒng)或器官的功能障礙或衰竭，不能維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征?，F(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期六

1發(fā)病前器官功能基本正常，或器官功能受損但處于相對穩(wěn)定的生理狀態(tài)

2衰竭的器官往往不是原發(fā)致病因素直接損害的器官，而發(fā)生在原發(fā)損害的遠隔器官

3從初次打擊到器官功能障礙有一定間隔時間，常超過24小時，多者為數(shù)日

相關(guān)概念

MODS區(qū)別其他疾病致功能衰竭的特點

現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期六

4器官功能障礙的發(fā)生呈序貫特點

5病理變化缺乏特異性，器官病理損傷和功能障礙程度不相一致

6病情發(fā)展迅速，一般抗感染、器官功能支持或?qū)ΠY治療效果差，死亡率高現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期六

7單個急性致病因素引發(fā)的MODS過程，器官功能障礙和病理損害都是可逆的

8發(fā)生功能障礙的器官病理上缺乏病理特異性

9休克、感染、創(chuàng)傷、急性腦功能障礙等是其主要病因

現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期六多器官功能衰竭死亡率與累及臟器數(shù)關(guān)系累及臟器數(shù)死亡率（%）03130250-60372-100485-1005100現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期六預(yù)后

MODS病情危重，可發(fā)展為不可逆的MOF，尚無有效特異治療方法，預(yù)后差現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期六診斷標準確診或可疑感染，且滿足部分下列標準：炎癥指標白細胞升高(>12x109/L)；白細胞缺乏(<4x109/L)；白細胞計數(shù)正常但未成熟形態(tài)>10%；血漿C反應(yīng)蛋白升高超過正常值2倍SD；血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期六血流動力學(xué)指標低血壓（收縮壓[SBP]<90mmHg，平均動脈壓<70mmHg，或SBP下降>40mmHg或超過年齡校正的正常值2倍SD)現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期六器官功能不全指標低氧血癥(PaO2/FiO2<300)；急性少尿(<0.5mL/kg/hr)；肌酐上升>0.5mg/dL；凝血障礙(INR>1.5或aPTT>60s)；腸梗阻(無腸鳴音)；血小板缺乏(<100x109/L)；高膽紅素血癥（總膽紅素>4mg/dl或70μmol/L）現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期六組織灌注指標高乳酸血癥(>1mmol/L)毛細血管充盈差或皮膚花斑其他

aPTT，活化部分凝血活酶時間；INR，國際標準化比值；SD，標準差現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期六BUNDLE3小時內(nèi)完成測定乳酸水平應(yīng)用抗生素前留取血培養(yǎng)應(yīng)用廣譜抗生素若出現(xiàn)低血壓或乳酸>4mmol/L，應(yīng)給予晶體液30mL/kg現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期六BUNDLE6小時內(nèi)完成應(yīng)用升壓藥物維持平均動脈壓(MAP)≥65mmHg（若通過初始液體復(fù)蘇治療無法糾正低血壓）若經(jīng)過容量復(fù)蘇治療后仍持續(xù)低血壓（感染性休克）或初始乳酸水平>4mmol/L(36mg/L)：測定中心靜脈壓(CVP)測定中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)如果初始乳酸水平升高，應(yīng)重復(fù)測定乳酸現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期六抗菌藥物管理基本原則：對抗菌藥物處方行為進行變化和調(diào)整抗菌藥物的使用是抗生素耐藥性發(fā)展的主要驅(qū)動力減少抗菌藥物的使用將降低耐藥或者減慢其發(fā)展恰當(dāng)?shù)目咕幨褂媚軌蚋纳苹颊哳A(yù)后并降低費用MacDougallC,PolkRE.ClinMicrobiolRev.2005;18(4):638-656.現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期六主要目標：達到最佳臨床結(jié)局，同時使抗菌藥使用的非預(yù)期結(jié)果最小非預(yù)期結(jié)果包括毒性篩選出致病病原體（如梭狀芽孢桿菌）耐藥病原體出現(xiàn)現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期六不合理應(yīng)用抗菌藥的后果治療失敗、不良反應(yīng)增多、細菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費用增加等另據(jù)報告我國每年約20萬例死于藥物不良反應(yīng)，其中40％系濫用造成我國每年約3萬名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計我國僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期六Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)AppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624重癥感染病人起始不恰當(dāng)治療和死亡率的關(guān)系現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期六0–30′休克出現(xiàn)到第一次抗生素應(yīng)用的時間（小時）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>36現(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期六恰當(dāng)治療:

細菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期六不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥？當(dāng)存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委熂毦鷮股氐哪退幰渤３Ｅc不恰當(dāng)?shù)闹委熛嚓P(guān)AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰當(dāng)?shù)闹委?%)010203040不動桿菌銅綠假單胞菌金葡球菌其它肺炎克雷伯菌現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期六恰當(dāng)治療:

細菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.

“S”

等于成功（success）敏感（SUSCEPTIBLE）“S”

不一定等于成功！現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期六臨床抗生素使用需考慮的方面宿主病原菌抗菌藥物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期六Invitropotency：體外活性的評估有機體的數(shù)量MIC(μg/mL)SIR細菌數(shù)量S=敏感I=中介R=耐藥低高現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期六抗生素有效使用：我們能做什么？優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能PK/PD是臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期六

PK/PD研究目的

抗菌素療效與PK/PD有關(guān)

PK/PD參數(shù)可以更準確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程

根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高臨床治療效果提高病原菌清除率防止細菌耐藥產(chǎn)生現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期六時間（h）（μg/mL）Cmax抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)（Drugexposure）

MICAUC血藥峰濃度藥時曲線下面積現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期六影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù)

(InVivoPotency)0MICAUC:MICT>MICCmax:MIC濃度時間（小時）MIC=最小抑菌濃度;AUC=曲線下面積;T=時間現(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期六時間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點抗菌藥物大致分為兩大類Cmax/MICAUC/MIC與有效性相關(guān)藥效學(xué)參數(shù)%T>MIC氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素酮內(nèi)脂類藥物碳青霉烯類頭孢菌素類青霉素類依賴于濃度殺菌性依賴于時間作用量達到最大治療目標獲得最適宜的作用時間現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期六抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用臨床上常采用預(yù)防用藥的一些情況發(fā)熱上感其他病毒性疾?。檎?、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷休克慢支中毒心力衰竭腫瘤激素應(yīng)用粒減(各種原因引起)上述患者中預(yù)防用藥既缺乏指證，也無效果，并易導(dǎo)致耐藥菌感染現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期六內(nèi)科(及兒科)預(yù)防用藥原則預(yù)防一、二種特殊細菌引起感染時可能有相當(dāng)效果如目的為防止任何細菌侵入，往往徒勞無功在一段時間內(nèi)預(yù)防感染可能有效；如長期用藥預(yù)防常不能達到目的原發(fā)疾病可以恢復(fù)(或糾正)者，預(yù)防用藥可能有效；如原發(fā)病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預(yù)防用藥應(yīng)盡可能少用或不用；可于出現(xiàn)感染征兆時作各種培養(yǎng)和藥敏試驗，并及早給予經(jīng)驗治療現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期六抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果協(xié)同作用1＋1>2相加作用1+1=2無關(guān)作用1+1=1拮抗作用1+1<1聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用，避免拮抗作用抗菌藥物的聯(lián)合治療現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期六聯(lián)合用藥的條件抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對病原未查明的嚴重感染尤為重要聯(lián)合應(yīng)用的兩藥中，至少一種對病原菌具良好活性，另一種也不宜為病原菌對之高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，聯(lián)合藥敏呈協(xié)同或累加兩藥具相似的藥代動力學(xué)特性現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期六聯(lián)合用藥的適應(yīng)證病原未查明的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長期用藥細菌可能產(chǎn)生耐藥者聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他－加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥，以更好的控制感染現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期六可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(1)病原菌可能有效的抗菌藥物聯(lián)合備注草綠色鏈球菌青霉素+鏈球菌(或慶大霉素)用于心內(nèi)膜炎患者腸球菌屬氨芐西林+慶大霉素;萬古+鏈(或慶大)用于血流感染及心內(nèi)膜炎金葡菌MSSA氯唑西林±慶大霉素Β內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)方同上

MRSA萬古霉素+磷霉素或利福平用于MRSA感染李斯特菌屬氨芐西林(或青霉素)+慶大霉素結(jié)核分枝桿菌利福平+異煙肼+吡嗪酰胺利福平+異煙肼現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期六可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(2)病原菌可能有效的抗菌藥物聯(lián)合備注布魯菌屬四環(huán)素+鏈霉素(或慶大霉素)利福平+多西環(huán)素本病易發(fā)，宜用多個療程肺炎克雷伯菌氨基糖苷類+頭孢菌素類(第三或四代)適用于嚴懲感染者銅綠假單胞菌氨基糖苷類+哌拉西林(或頭孢他定，或頭孢吡肟)氨基糖苷類+PIP/TAL(或CPZ/SUL)氨基糖苷類+亞胺培南聯(lián)合藥敏有重要參考價值適用于嚴重感染者新形隱球菌兩性霉素B+氟胞嘧啶兩性B劑量宜酌減肺孢菌SMZ+TMP現(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期六不合理聯(lián)合用藥的后果使耐藥菌株增多使療效減低不良反應(yīng)增多(毒性反應(yīng)，過敏反應(yīng))二重感染發(fā)生的機會增多浪費藥物，增加醫(yī)藥費用給人以虛假的安全感，貽誤正確治療現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期六抗菌藥物應(yīng)用給藥途徑口服-適用于輕中度感染患者，應(yīng)采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、羅紅霉素、復(fù)方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強，需與局麻劑同用，并局部可有硬結(jié)形成影響吸收。四環(huán)素鹽酸鹽、紅霉素乳糖酸鹽、萬古霉素、兩性B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴重感染宜靜脈給藥現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期六

給藥間隔時間氨基糖苷類，氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥，給藥間隔時間可較長，每日給藥次數(shù)可較少，(1-2次)。β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等時間依賴性抗菌藥給藥間隔時間較短，需一日多次給藥?？咕幬飸?yīng)用現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期六療程治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天感染性心內(nèi)膜炎的療程需4-6周或更長，宜用殺菌劑傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥7-10天布魯菌病的療程需6周以上，有的患者需用多個療程溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天，以防止或減少風(fēng)濕熱發(fā)生抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期六流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周，李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎熱退后3-5天；革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日，急性腎盂腎炎2周，反復(fù)發(fā)作上尿路感染可延長至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3個月抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期六抗菌藥物的局部應(yīng)用原則選用能殺滅或抑制局部細菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物，以免損傷局部組織不易引起過敏反應(yīng)盡量采用主要供局部應(yīng)用的藥物－如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等，避免用主要供全身應(yīng)用的藥物用于大面積燒傷或創(chuàng)傷時，注意因創(chuàng)面吸收藥量過多發(fā)生不良反應(yīng)的可能現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期六老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則避免采用腎毒性藥物－氨基糖苷類，萬古,必須采用時按腎功能調(diào)整給藥方案劑量宜適當(dāng)減少，或用最小有效量宜選用殺菌劑不同生理情況抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期六妊娠期患者用藥FDA妊娠期用藥分類

A類：在孕婦中進行的研究無危險性；B類：動物實驗無危險性，但人類研究無足夠資料，或動物中有毒性，人類研究無危險性；C類：動物實驗有毒性，人類研究資料少，但藥物的應(yīng)用可能利大于弊；D類：已證實對人類的危險性，但藥物的應(yīng)用獲益可能大；X類：人類中可致胎兒異常，危險性大于受益。現(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期六抗菌藥物在孕婦中的危險性分類(根據(jù)美國FDA分類)藥物分類藥物分類藥物分類氨基糖苷類D利奈唑胺C磺胺藥/TMPCΒ內(nèi)酰胺類B大環(huán)內(nèi)酯類B四環(huán)素類D氯霉素C克拉霉素C萬古霉素C喹諾酮類C甲硝唑B兩性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯類C現(xiàn)在是46頁\一共有51頁\編輯于星期六(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時清除減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生。處理：慎用或減量。大環(huán)內(nèi)酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相